Методы лучевой терапии по способу распределения дозы во времени. Режим фракционирования Интервалы между фракциями

Методы лучевой терапии делятся на наружные и внутренние в зависи­мости от способа подведения ионизирующего излучения к облучаемому оча­гу. Сочетание методов называют сочетанной лучевой терапией.

Наружные методы облучения - методы, при которых источник излучения находится вне организма. К наружным методам относятся методы дистан­ционного облучения на различных установках с использованием разного расстояния от источника излучения до облучаемого очага.

К наружным методам облучения относятся:

Дистанционная у-терапия;

Дистанционная, или глубокая, рентгенотерапия;

Терапия тормозным излучением высокой энергии;

Терапия быстрыми электронами;

Протонная терапия, нейтронная и терапия другими ускоренными час­тицами;

Аппликационный метод облучения;

Близкофокусная рентгенотерапия (при лечении злокачественных опу­холей кожи).

Дистанционная лучевая терапия может проводиться в статическом и под­вижном режимах. При статическом облучении источник излучения не­подвижен по отношению к больному. К подвижным методам облучения относятся ротационно-маятниковое или секторное тангенциальное, рота-ционно-конвергентное и ротационное облучение с управляемой скоростью. Облучение может осуществляться через одно поле или быть многополь­ным - через два, три и более полей. При этом возможны варианты встреч­ных или перекрестных полей и др. Облучение может проводиться открытым пучком или с использованием различных формирующих устройств - за­щитных блоков, клиновидных и выравнивающих фильтров, решетчатой диафрагмы.

При аппликационном методе облучения, например в офтальмологичес­кой практике, аппликаторы, содержащие радионуклиды, прикладывают к патологическому очагу.

Близкофокусную рентгенотерапию применяют для лечения злокачест­венных опухолей кожи, при этом расстояние от выносного анода до опухо­ли составляет несколько сантиметров.

Внутренние методы облучения - методы, при которых источники излуче­ния вводят в ткани или в полости организма, а также применяют в виде ра­диофармацевтического препарата, введенного внутрь пациента.

К внутренним методам облучения относятся:

Внутриполостное облучение;

Внутритканевое облучение;

Системная радионуклидная терапия.

При проведении брахитерапии источники излучения с помощью спе­циальных устройств вводятся в полые органы методом последовательно­го введения эндостата и источников излучения (облучение по принципу afterloading). Для осуществления лучевой терапии опухолей разных лока­лизаций существуют различные эндостаты: метрокольпостаты, метрастаты, кольпостаты, проктостаты, стомататы, эзофагостаты, бронхостаты, цитоста-ты. В эндостаты поступают закрытые источники излучения, радионуклиды, заключенные в оболочку-фильтр, в большинстве случаев имеющие форму цилиндров, игл, коротких стерженьков или шариков.

При радиохирургическом лечении установками гамма-нож, кибер-нож осуществляют прицельное облучение малых мишеней с помощью специаль­ных стереотаксических устройств с использованием точных оптических на­правляющих систем для трехмерной (three-dimensional - 3D) радиотерапии множественными источниками.

При системной радионуклидной терапии используют радиофармацевти­ческие препараты (РФП), вводимые пациенту внутрь, соединения, тропные к определенной ткани. Например, путем введения радионуклида йода про­водят лечение злокачественных опухолей щитовидной железы и метастазов, при введении остеотропных препаратов - лечение метастазов в кости.

Виды лучевого лечения. Различают радикальную, паллиативную и симп­томатическую цели лучевой терапии. Радикальную лучевую терапию прово­дят с целью излечения больного с применением радикальных доз и объемов облучения первичной опухоли и зон лимфогенного метастазирования.

Паллиативное лечение, направленное на продление жизни больного пу­тем уменьшения размеров опухоли и метастазов, выполняют меньшими, чем при радикальной лучевой терапии, дозами и объемами облучения. В про­цессе проведения паллиативной лучевой терапии у части больных при вы­раженном положительном эффекте возможно изменение цели с увеличени­ем суммарных доз и объемов облучения до радикальных.

Симптоматическую лучевую терапию проводят с целью снятия каких-либо тягостных симптомов, связанных с развитием опухоли (болевой син­дром, признаки сдавления сосудов или органов и др.), для улучшения ка­чества жизни. Объемы облучения и суммарные дозы зависят от эффекта лечения.

Лучевую терапию проводят с различным распределением дозы облучения во времени. В настоящее время применяют:

Однократное облучение;

Фракционированное, или дробное, облучение;

Непрерывное облучение.

Примером однократного облучения служит протонная гипофизэктомия, когда лучевую терапию выполняют за один сеанс. Непрерывное облучение происходит при внутритканевом, внутри полостном и аппликационном ме­тодах терапии.

Фракционированное облучение является основным методом подведе­ния дозы при дистанционной терапии. Облучение проводят отдельными порциями, или фракциями. Применяют различные схемы фракциониро­вания дозы:

Обычное (классическое) мелкое фракционирование - 1,8-2,0 Гр в день 5 раз в неделю; СОД (суммарная очаговая доза) - 45-60 Гр в зависимости от гистологического вида опухоли и других факторов;

Среднее фракционирование - 4,0-5,0 Гр в день 3 раза в неделю;

Крупное фракционирование - 8,0-12,0 Гр в день 1-2 раза в неделю;

Интенсивно-концентрированное облучение - 4,0-5,0 Гр ежедневно в течение 5 дней, например в качестве предоперационного облучения;

Ускоренное фракционирование - облучение 2-3 раза в сутки обычны­ми фракциями с уменьшением суммарной дозы за весь курс лечения;

Гиперфракционирование, или мультифракционирование - дробление суточной дозы на 2-3 фракции с уменьшением дозы за фракцию до 1,0-1,5 Гр с интервалом 4-6 ч, при этом продолжительность курса может не изменить­ся, но суммарная доза, как правило, повышается;

Динамическое фракционирование - облучение с различными схема­ми фракционирования на отдельных этапах лечения;

Сплит-курсы - режим облучения с длительным перерывом на 2-4 нед в середине курса или после достижения определенной дозы;

Низкодозный вариант фотонного тотального облучения тела - от 0,1- 0,2 Гр до 1-2 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного тотального облучения тела от 1-2 Гр до 7-8 Гр суммарно;

Низкодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-1,5 Гр до 5-6 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-3 Гр до 18-20 Гр суммарно;

Электронное тотальное или субтотальное облучение кожи в различных режимах при ее опухолевом поражении.

Величина дозы за фракцию имеет большее значение, чем общее время курса лечения. Крупные фракции более эффективны, чем мелкие. Укруп­нение фракций при уменьшении их числа требует уменьшения суммарной дозы, если не изменяется общее время курса.

Различные варианты динамического фракционирования дозы хорошо разработаны в МНИОИ имени П. А. Герцена. Предложенные варианты ока­зались гораздо эффективнее, чем классическое фракционирование или под­ведение равных укрупненных фракций. При проведении самостоятельной лучевой терапии или в плане комбинированного лечения используют изо-эффективные дозы при плоско клеточном и аденогенном раке легкого, пи­щевода, прямой кишки, желудка, гинекологических опухолях, саркомах мягких тканей. Динамическое фракционирование существенно повысило эффективность облучения за счет увеличения СОД без усиления лучевых реакций нормальных тканей.

Величину интервала при сплит-курсе рекомендуется сокращать и до 10- 14 дней, так как репопуляция выживших клоновых клеток появляется в на­чале 3-й недели. Тем не менее при расщепленном курсе улучшается пере­носимость лечения, особенно в случаях, когда острые лучевые реакции препятствуют проведению непрерывного курса. Исследования показыва­ют, что выживающие клоногенные клетки развивают настолько высокие темпы репопуляции, что для компенсации каждый дополнительный день перерыва требует прибавки примерно 0,6 Гр.

При проведении лучевой терапии используют методы модификации ра­диочувствительности злокачественных опухолей. Радиосенсибилизация лу­чевого воздействия - процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения. Радиопротек­ция - действия, направленные на снижение поражающего эффекта иони­зирующего излучения.

Оксигенотерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с ис­пользованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении.

Оксигенобаротерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода в специальных барока­мерах под давлением до 3-4 атм.

Использование кислородного эффекта при оксигенобаротерапии, по дан­ным СЛ. Дарьяловой, было особенно эффективно при лучевой терапии не­дифференцированных опухолей головы и шеи.

Регионарная турникетная гипоксия - метод облучения больных со злока­чественными опухолями конечностей в условиях наложения на них пнев­матического жгута. Метод основан на том, что при наложении жгута р0 2 в нормальных тканях в первые минуты падает почти до нуля, а в опухоли напряжение кислорода еще некоторое время остается значительным. Это дает возможность увеличить разовую и суммарную дозы облучения без по­вышения частоты лучевых повреждений нормальных тканей.

Гипоксическая гипоксия - метод, при котором до и во время сеанса об­лучения пациент дышит газовой гипоксической смесью (ГГС), содержащей 10 % кислорода и 90 % азота (ГГС-10) или при уменьшении содержания кис­лорода до 8 % (ГГС-8). Считается, что в опухоли имеются так называемые ос-трогипоксические клетки. К механизму возникновения таких клеток отно­сят периодическое, длящееся десятки минут резкое уменьшение - вплоть до прекращения - кровотока в части капилляров, которое обусловлено в числе других факторов повышенным давлением быстрорастущей опухо­ли. Такие острогипоксические клетки радиорезистентны, в случае наличия их в момент сеанса облучения они «ускользают» от лучевого воздействия. В РОНЦ РАМН этот метод применяют с обоснованием, что искусственная гипоксия снижает величину предсуществующего «отрицательного» тера­певтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутс­твии в нормальных тканях. Метод необходим для защиты высокочувстви­тельных к лучевой терапии нормальных тканей, расположенных вблизи об­лучаемой опухоли.

Локальная и общая термотерапия. Метод основан на дополнительном раз­рушительном воздействии на опухолевые клетки. Обоснован метод пере­гревом опухоли, который происходит в связи со сниженным кровотоком по сравнению с нормальными тканями и замедлением вследствие этого от­вода тепла. К механизмам радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии относят блокирование ферментов репарации облученных макромолекул (ДНК, РНК, белки). При комбинации температурного воздействия и облу­чения наблюдается синхронизация митотического цикла: под воздействием высокой температуры большое число клеток одновременно вступает в на­иболее чувствительную к облучению фазу G2. Наиболее часто применяют локальную гипертермию. Существуют аппараты «ЯХТА-3», «ЯХТА-4», «PRI-MUS и+Я»для микроволновой (СВЧ) гипертермии с различными датчика­ми для прогревания опухоли снаружи или с введением датчика в полости (см. рис. 20, 21 на цв. вклейке). Например, для прогревания опухоли пред­стательной железы используют ректальный датчик. При СВЧ-гипертермии с длиной волны 915 МГц в предстательной железе автоматически поддержи­вается температура в пределах 43-44 °С в течение 40-60 мин. Облучение следует сразу за сеансом гипертермии. Имеется возможность для одновре­менной лучевой терапии и гипертермии («Гамма Мет», Англия). В настоя­щее время считается, что по критерию полной регрессии опухоли эффектив­ность термолучевой терапии в полтора-два раза выше, чем при проведении только лучевой терапии.

Искусственная гипергликемия приводит к снижению внутриклеточного рН в опухолевых тканях до 6,0 и ниже при очень незначительном уменьше­нии этого показателя в большинстве нормальных тканей. Кроме того, ги­пергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления. Считается оптимальным одновременное или последова­тельное проведение облучения, гипертермии и гипергликемии.

Электронакцепторные соединения (ЭАС) - химические вещества, способ­ные имитировать действие кислорода (его сродство с электроном) и избира­тельно сенсибилизировать гипоксические клетки. Наиболее употребитель­ными ЭАС являются метронидазол и мизонидазол, особенно при локальном применении в растворе диметилсульфоксида(ДМСО), что позволяет при со­здании в некоторых опухолях высоких концентраций препаратов сущест­венно улучшить результаты лучевого лечения.

Для изменения радиочувствительности тканей применяют также пре­параты, не связанные с кислородным эффектом, например ингибиторы ре­парации ДНК. К числу таких препаратов относятся 5-фторурацил, галои-дированные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. В качестве сенсибилизатора применяют обладающий противоопухолевой активностью ингибитор синтеза ДНК-оксимочевину. К ослаблению пострадиационного восстановления ведет также прием противоопухолевого антибиотика акти-номицина Д. Ингибиторы синтеза ДНК могут быть использованы для вре-

менной искусственной синхронизации деления опухолевых клеток с целью последующего их облучения в наиболее радиочувствительных фазах мито-тического цикла. Определенные надежды возлагаются на применение фак­тора некроза опухолей.

Применение нескольких агентов, изменяющих чувствительность опухо­левой и нормальной тканей к облучению, называется полирадиомодифика-цией.

Комбинированные методы лечения - сочетание в различной последо­вательности хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиоте­рапии. При комбинированном лечении лучевую терапию проводят в виде пред- или послеоперационного облучения, в некоторых случаях использу­ют интраоперационное облучение.

Целями предоперационного курса облучения являются уменьшение опу­холи для расширения границ операбельности, особенно при опухолях боль­ших размеров, подавление пролиферативной активности опухолевых клеток, уменьшение сопутствующего воспаления, воздействие на пути регионарного метастазирования. Предоперационное облучение приводит к уменьшению числа рецидивов и возникновения метастазов. Предоперационное облуче­ние является сложной задачей в плане решения вопросов уровня доз, мето­дов фракционирования, назначения сроков операции. Для нанесения серьез­ных повреждений опухолевым клеткам необходимо подведение высоких туморицидныхдоз, что увеличивает риск послеоперационных осложнений, так как в зону облучения попадают здоровые ткани. В то же время операция должна быть проведена вскоре после окончания облучения, так как выжив­шие клетки могут начать размножаться - это будет клон жизнеспособных радиорезистентных клеток.

Поскольку преимущества проведения предоперационного облучения в определенных клинических ситуациях доказаны по увеличению пока­зателей выживаемости больных, уменьшению числа рецидивов, необхо­димо четко соблюдать принципы проведения такого лечения. В настоящее время предоперационное облучение проводят укрупненными фракциями при дневном дроблении дозы, используются схемы динамического фрак­ционирования, что позволяет провести предоперационное облучение в ко­роткие сроки с интенсивным воздействием на опухоль с относительным щажением окружающих тканей. Операцию назначают через 3-5 дней пос­ле интенсивно-концентрированного облучения, через 14 дней после облу­чения с использованием схемы динамического фракционирования. Если предоперационное облучение проводят по классической схеме в дозе 40 Гр, приходится назначать операцию через 21-28 дней после стихания лучевых реакций.

Послеоперационное облучение проводятся в качестве дополнительного воздействия на остатки опухоли после нерадикальных операций, а также для уничтожения субклинических очагов и возможных метастазов в регио­нарных лимфатических узлах. В тех случаях, когда операция является пер­вым этапом противоопухолевого лечения, даже при радикальном удалении опухоли, облучение ложа удаленной опухоли и путей регионарного мета­стазирования, а также всего органа может существенно повысить результа­ты лечения. Следует стремиться к началу проведения послеоперационного облучения не позднее чем через 3-4 нед после операции.

При интраоперационном облучении больного, находящегося под нарко­зом, подвергают однократному интенсивному лучевому воздействию через открытое операционное поле. Применение такого облучения, при котором здоровые ткани просто механически отодвигаются из зоны предполагаемо­го облучения, позволяет повысить избирательность лучевого воздействия при местно распространенных новообразованиях. С учетом биологической эффективности подведение однократных доз от 15 до 40 Гр эквивалентны 60 Гр и более при классическом фракционировании. Еще в 1994г. на V Между­народном симпозиуме в Лионе при обсуждении проблем, связанных с ин-траоперационным облучением, были приняты рекомендации об исполь­зовании 20 Гр в качестве максимальной дозы для снижения риска лучевых повреждений и возможности проведения в дальнейшем при необходимости дополнительного наружного облучения.

Лучевую терапию чаще всего применяют в качестве воздействия на пато­логический очаг (опухоль) и области регионарного метастазирования. Иног­да используют системную лучевую терапию - тотальное и субтотальное об­лучение с паллиативной или симптоматической целью при генерализации процесса. Системная лучевая терапия позволяет добиться регресса очагов поражения у пациентов с резистентностью к химиопрепаратам.

ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

5.1. АППАРАТЫ ДЛЯ ДИСТАНЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

5.1.1. Рентгенотерапевтические аппараты

Рентгенотерапевтические аппараты для дистанционной лучевой терапии разделяются на аппараты для дальнедистанционной и близкодистанцион-ной (близкофокусной) лучевой терапии. В России дальнедистанционное облучение проводят на аппаратах типа «РУМ-17», «Рентген ТА-Д», в кото­рых рентгеновское излучение генерируется напряжением на рентгеновс­кой трубке от 100 до 250 кВ. Аппараты имеют набор дополнительных филь­тров из меди и алюминия, комбинация которых при разных напряжениях на трубке позволяет индивидуально для разной глубины патологического очага получить необходимое качество излучения, характеризуемое слоем по­ловинного ослабления. Используют эти рентгенотерапевтические аппараты для лечения неопухолевых заболеваний. Близкофокусная рентгенотерапия осуществляется на аппаратах типа «РУМ-7», «Рентген-ТА», которые генери­руют низкоэнергетическое излучение от 10 до 60 кВ. Применяют для лечения поверхностных злокачественных опухолей.

Основными аппаратами для проведения дистанционного облучения яв­ляются гамма-терапевтические установки различной конструкции («Агат-Р», «Агат-С», «Рокус-М», «Рокус-АМ») и ускорители электронов, которые генери­руют тормозное, или фотонное, излучение с энергией от 4 до 20 МэВ и элек­тронные пучки разной энергии. На циклотронах генерируют нейтронные пучки, протоны ускоряют до больших энергий (50-1000 МэВ) на синхрофа­зотронах и синхротронах.

5.1.2. Гамма-терапевтические аппараты

В качестве радионуклидных источников излучения для дистанционной гамма-терапии чаще всего используют 60 Со, а также l 36 Cs. Период полураспа­да 60 Со составляет 5,271 года. Дочерний нуклид 60 Ni является стабильным.

Источник помещают внутрь радиационной головки гамма-аппарата, ко­торая создает надежную защиту в нерабочем состоянии. Источник имеет форму цилиндра диаметром и высотой 1-2 см. Корпус аппарата изготав­

ливают из нержавеющей стали, внутри помещают активную часть источника в виде набора дисков. Радиационная го­ловка обеспечивает выпуск, формиро­вание и ориентацию пучка у-излучения в рабочем режиме. Аппараты создают значительную мощность дозы на рас­стоянии десятков сантиметров от ис­точника. Поглощение излучения вне заданного поля обеспечивается диа­фрагмой специальной конструкции. Существуют аппараты для статичес-

кого и подвижного облучения. В пос- Рис. 22. Гамма-терапевтический ап-леднем случае источник излучения, парат для дистанционного облучения больной или оба одновременно в про- р О кус " м цессе облучения движутся относитель­но друг друга по заданной и контролируемой программе. Дистанционные аппараты бывают статические (например, «Агат-С»), ротационные («Агат-Р», «Агат-Р1», «Агат-Р2» - секторное и круговое облучение) и конвергентные («Рокус-М», источник одновременно участвует в двух согласованных круго­вых движениях во взаимно перпендикулярных плоскостях) (рис. 22).

В России (Санкт-Петербург), например, выпускается гамма-терапевтичес­кий ротационно-конвергентный компьютеризированный комплекс «Рокус-АМ». При работе на этом комплексе можно осуществлять ротационное облу­чение с перемещением радиационной головки в пределах 0-^360° с открытым затвором и остановкой в заданных позициях по оси ротации с минимальным интервалом в 10°; использовать возможность конвергенции; проводить сек­торное качание с двумя и более центрами, а также применять сканирующий способ облучения при непрерывном продольном движении лечебного стола с возможностью перемещения радиационной головки в секторе по оси экс­центричности. Необходимыми программами обеспечиваются: дозное рас­пределение в облучаемом пациенте с оптимизацией плана облучения и рас­печаткой задания на расчеты параметров облучения. С помощью системной программы контролируют процессы облучения, управления, обеспечения безопасности проведения сеанса. Форма полей, создаваемых аппаратом, пря­моугольная; пределы изменения размеров поля от 2,0х2,0ммдо 220 х 260 мм.

5.1.3. Ускорители частиц

Ускоритель частиц - это физическая установка, в которойс помощьюэлект-рическихи магнитных полей получают направленные пучки электронов, про­тонов, ионов и других заряженных частиц с энергией, значительно превыша­ющей тепловую энергию. В процессе ускорения повышаются скорости частиц. Основная схема ускорения частиц предусматривает три стадии: 1) формиро­вание пучка и его инжекцию; 2) ускорение пучка и 3) вывод пучка на ми­шень или осуществление соударения встречных пучков в самом ускорителе.

Формирование пучка и его инжекция. Исходным элементом любого уско­рителя служит инжектор, в котором имеется источник направленного по­тока частиц с низкой энергией (электронов, протонов или других ионов), а также высоковольтные электроды и магниты, выводящие пучок из источ­ника и формирующие его.

Источник формирует пучок частиц, который характеризуется средней начальной энергией, током пучка, его поперечными размерами и средней угловой расходимостью. Показателем качества инжектируемого пучка слу­жит его эмиттанс, то есть произведение радиуса пучка на его угловую расхо­димость. Чем меньше эмиттанс, тем выше качество конечного пучка частиц с высокой энергией. По аналогии с оптикой ток частиц, деленный на эмит­танс (что соответствует плотности частиц, деленной на угловую расходи­мость), называют яркостью пучка.

Ускорение пучка. Пучок формируется в камерах или инжектируется в одну или несколько камер ускорителя, в которых электрическое поле повышает скорость, а следовательно, и энергию частиц.

В зависимости от способа ускорения частиц и траектории их движения установки подразделяют на линейные ускорители, циклические ускорители, микротроны. В линейных ускорителях частицы ускоряются в волноводе с по­мощью высокочастотного электромагнитного поля и движутся прямолиней­но; в циклических ускорителях происходит ускорение электронов на пос­тоянной орбите с помощью возрастающего магнитного поля, и движение частиц происходит по круговым орбитам; в микротронах ускорение проис­ходит на спиральной орбите.

Линейные ускорители, бетатроны и микротроны работают в двух режи­мах: в режиме вывода пучка электронов с диапазоном энергии 5-25 МэВ и в режиме генерирования тормозного рентгеновского излучения с диапа­зоном энергии 4-30 МэВ.

К циклическим ускорителям относятся также синхротроны и синхроцик­лотроны, в которых получают пучки протонов и других тяжелых ядерных час­тиц в диапазоне энергии 100-1000 МэВ. Протонные пучки получены и ис­пользуются в крупных физических центрах. Для дистанционной нейтронной терапии используют медицинские каналы циклотронов и ядерных реакторов.

Пучок электронов выходит из вакуумного окна ускорителя через колли­матор. В дополнение к этому коллиматору непосредственно около тела па­циента существует еще один коллиматор, так называемый аппликатор. Он состоит из набора диафрагм из материалов с малым атомным номером, что­бы уменьшить возникновение тормозного излучения. Аппликаторы имеют разные размеры для установки и ограничения поля облучения.

Электроны высоких энергий меньше рассеиваются в воздухе, чем фотон­ное излучение, однако требуют дополнительных средств для выравнивания интенсивности пучка в его сечении. К таковым относятся, например, вырав­нивающие и рассеивающие фольги из тантала и профилированного алюми­ния, которые помещают за первичным коллиматором.

Тормозное излучение генерируется при торможении быстрых электронов в мишени из материала с большим атомным номером. Пучок фотонов фор­мируется коллиматором, расположенным непосредственно за мишенью, и диафрагмой, которая ограничивает поле облучения. Средняя энергия фо­тонов максимальна в переднем направлении. Устанавливаются выравнива­ющие фильтры, так как мощность дозы в сечении пучка неоднородна.

В настоящее время созданы линейные ускорители с многолепестковы­ми коллиматорами для проведения конформного облучения (см. рис. 23 на цв. вклейке). Конформное облучение проводится с контролем положения коллиматоров и различных блоков с помощью компьютерного управления при создании фигурных полей сложной конфигурации. Конформное лу­чевое воздействие требует обязательного применения трехмерного плани­рования облучения (см. рис. 24 на цв. вклейке). Наличие многолепестково­го коллиматора с подвижными узкими лепестками позволяет блокировать часть радиационного пучка и формировать необходимое поле облучения, причем положение лепестков меняется под управлением компьютера. В сов­ременных установках можно осуществлять непрерывную регулировку фор­мы поля, то есть можно менять положение лепестков в процессе вращения пучка, чтобы сохранять облучаемый объем. С помощью этих ускорителей появилась возможность создавать максимальное по величине падение дозы на границе опухоли и окружающей здоровой ткани.

Дальнейшие разработки позволили выпустить ускорители для выполне­ния современного облучения с модулированной интенсивностью. Интен­сивно модулированное облучение - облучение, при котором существует воз­можность создавать не только радиационное поле любой требуемой формы, но и осуществлять облучение с различной интенсивностью во время одного и того же сеанса. Дальнейшие усовершенствования позволили осуществлять радиотерапию, корректируемую по изображениям. Созданы специальные ли­нейные ускорители, в которых планируется высокопрецизионное облуче­ние, при этом лучевое воздействие контролируется и корректируется в про­цессе сеанса путем осуществления флюороскопии, радиографии и объемной компьютерной томографии на конусном пучке. Все диагностические конст­рукции вмонтированы в линейный ускоритель.

Благодаря постоянно контролируемой позиции больного на лечебном столе линейного ускорителя электронов и контролю над смещением изо-дозного распределения на экране монитора уменьшается риск ошибок, свя­занных с движением опухоли во время дыхания и постоянно происходяще­го смещения ряда органов.

В России для проведения облучения больных используют различные виды ускорителей. Отечественный линейный ускоритель ЛУЭР-20 (НИ-ИФА, Санкт-Петербург) характеризуется граничной энергией тормозного излучения 6 и 18 MB и электронов 6-22 МэВ. НИИФА по лицензии фирмы Philips производит линейные ускорители СЛ-75-5МТ, которые укомплекто­ваны дозиметрическим оборудованием и планирующей компьютерной сис­темой. Существуют ускорители PRIMUS (Siemens), многолепестковый Л УЭ Clinac (Varian) и др. (см. рис. 25 на цв. вклейке).

Установки для адронной терапии. Первый в Советском Союзе медицинский протонный пучок с необходимыми для лучевой терапии параметрами был соз-

дан по предложению В. П. Джелепова на фазотроне 680 МэВ в Объединенном институте ядерных исследований в 1967г. Клинические исследования про­водились специалистами Института экспериментальной и клинической он­кологии АМН СССР. В конце 1985 г. в лаборатории ядерных проблем ОИЯИ было завершено создание шестикабииного клинико-физического комплекса, включающего в себя: три протонных канала медицинского назначения для облучения глубокозалегающих опухолей широкими и узкими протонными пучками различной энергии (от 100 до 660 МэВ); л-мезонный канал медицин­ского назначения для получения и использования в лучевой терапии интен­сивных пучков отрицательных л-мезонов с энергиями от 30 до 80 МэВ; канал сверхбыстрых нейтронов медицинского назначения (средняя энергия нейтро­нов в пучке около 350 МэВ) для облучения больших резистентных опухолей.

Центральным научно-исследовательским рентгенорадиологическим ин­ститутом и Петербургским институтом ядерной физики (ПИЯФ) РАН разра­ботан и реализован метод протонной стереотаксической терапии с исполь­зованием узкого пучка протонов высокой энергии (1000 МэВ) в сочетании с ротационной техникой облучения на синхроциклотроне (см. рис. 26 на цв. вклейке). Достоинством данного метода облучения «напролет» являет­ся возможность четкой локализации зоны облучения внутри объекта, под­вергаемого протонной терапии. При этом обеспечиваются резкие границы облучения и высокое отношение радиационной дозы в центре облучения к дозе на поверхности облучаемого объекта. Метод применяется при лече­нии различных заболеваний головного мозга.

В России в научных центрах Обнинска, Томска и Снежинска ведутся кли­нические испытания терапии быстрыми нейтронами. В Обнинске в рамках сотрудничества Физико-энергетического института и Медицинского радио­логического научного центра РАМН (МРНЦ РАМН) до 2002г. использовал­ся горизонтальный пучок реактора мощностью 6 МВт со средней энергией нейтронов около 1,0 МэВ. В настоящее время начато клиническое исполь­зование малогабаритного нейтронного генератора ИНГ-14.

В Томске на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики сотрудниками НИИ онкологии используются быстрые нейтроны со средней энергией 6,3 МэВ. С 1999 г. проводится нейтронная терапия в Российском ядерном центре г. Снежинска с использованием нейтронного генератора НГ-12, дающего пу­чок нейтронов 12-14 МэВ.

5.2. АППАРАТЫ ДЛЯ КОНТАКТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Для контактной лучевой терапии, брахитерапии имеется серия шланговых аппаратов разной конструкции, позволяющих автоматизированным спо­собом размещать источники вблизи опухоли и осуществлять ее прицель­ное облучение: аппараты серии «Агат-В», «Агат-ВЗ», «Агат-ВУ», «Агам» с ис­точниками у-излучения 60 Со (или 137 Cs, l 92 lr), «Микроселектрон» (Nucletron) с источником 192 1г, «Селектрон» с источником 137 Cs, «Анет-В» с источником смешанного гамма-нейтронного излучения 252 Cf (см. рис. 27 на цв. вклейке).

Это аппараты с полуавтоматическим многопозиционным статическим облу­чением одним источником, перемещающимся по заданной программе внут­ри эндостата. Например, аппарат гамма-терапевтический внутриполостной многоцелевой «Агам» с комплектом жестких (гинекологических, урологичес­ких, стоматологических) и гибких (желудочно-кишечных) эндостатов в двух вариантах применения - в защитной радиологической палате и каньоне.

Используются закрытые радиоактивные препараты, радионуклиды, по­мещенные в аппликаторы, которые вводят в полости. Аппликаторы мо­гут быть в виде резиновой трубки либо специальными металлическими или пластиковыми (см. рис. 28 на цв. вклейке). Существует специальная ра­диотерапевтическая техника для обеспечения автоматизированной подачи источника в эндостаты и их автоматический возврат в специальный контей­нер-хранилище по окончании сеанса облучения.

В комплект аппарата типа «Агат-ВУ» входят метрастаты небольшого диаметра - 0,5 см, что не только упрощает методику введения эндостатов, но и позволяет довольно точно формировать распределение дозы в соответс­твии с формой и размерами опухоли. В аппаратах типа «Агат-ВУ» три мало­габаритных источника высокой активности 60 Со могут дискретно переме­щаться с шагом в 1 см по траекториям длиной 20см каждая. Использование малогабаритных источников приобретает важное значение при небольших объемах и сложных деформациях полости матки, так как позволяет избежать осложнений, например перфорации при инвазивных формах рака.

К преимуществам применения l 37 Cs гамма-терапевтического аппарата «Селектрон» средней мощности дозы (MDR - Middle Dose Rate) относится более длительный, чем у 60 Со, период полураспада, что позволяет проводить облучение в условиях почти постоянной мощности дозы излучения. Сущес­твенным является также расширение возможностей широкого варьирова­ния пространственным дозным распределением благодаря наличию боль­шого числа излучателей сферической или малогабаритной линейной формы (0,5 см) и возможности чередования активных излучателей и неактивных имитаторов. В аппарате происходит пошаговое перемещение линейных ис­точников в диапазоне мощностей поглощенных доз 2,53-3,51 Гр/ч.

Внутриполостная лучевая терапия с использованием смешанного гам­ма-нейтронного излучения 252 Cf на аппарате «Анет-В» высокой мощности дозы (HDR - High Dose Rate) расширила диапазон применения, в том числе для лечения радиорезистентных опухолей. Комплектация аппарата «Анет-В» метрастатами трехканального типа с использованием принципа диск­ретного перемещения трех источников радионуклида 252 Cf позволяет фор­мировать суммарные изодозные распределения путем использования одной (с неравным временем экспонирования излучателя в определенных позици­ях), двумя, тремя или более траекториями перемещения источников излу­чения в соответствии с реальной длиной и формой полости матки и церви-кального канала. По мере регрессии опухоли под влиянием лучевой терапии и уменьшения длины полости матки и цервикального канала существует коррекция (уменьшение длины излучающих линий), что способствует сни­жению радиационного воздействия на окружающие нормальные органы.

Наличие системы компьютерного планирования контактной терапии позволяет проводить клинико-дозиметрический анализ для каждой конк­ретной ситуации с выбором дозного распределения, наиболее полно соот­ветствующего форме и протяженности первичного очага, что позволяет сни­жать интенсивность лучевого воздействия на окружающие органы.

Выбор режима фракционирования разовых суммарных очаговых доз при использовании источников средней (MDR) и высокой (HDR) активнос­ти осно

Фракционирование , то есть использование повторяющихся сеансов облучения в течение всего курса, уже долгое время является предметом пристального интереса и исследователей. Ранние радиологические исследования выявили, что повторяющееся использование относительно небольших доз облучения является наилучшим способом достижения суммарной дозы и наиболее эффективно с точки зрения результатов лечения.

Интерес к фракционированному подходу подогревался не только надеждами понять механизмы радиационного поражения клеток, но и перспективами для лечащих врачей выработать оптимальные для больного режимы курса радиационной терапии. Существует ряд моментов, которые определяют лечебную эффективность данной процедуры. В большинстве экспериментов с однократным использованием облучения степень поражения злокачественных клеток (определяемая в основном по торможению клеточного деления) была в прямопропорциональной линейно-логарифмической зависимости от мощности дозы.

Важной особенностью этой зависимости является то, что на низких дозах облучения график уплощается, образуя характерное «плечо». При облучении относительно более радиорезистентных клеток (например, злокачественной меланомы) это плечо расширяется, а наклон остальной кривой становится более пологим.

Согласно большинству теорий , диапазон облучений, который падает на «плечо» зависимости, относится к сублетальным воздействиям, когда в клетках еще возможны процессы репарации. Таким образом, повторяющееся или фракционированное облучение наносит дополнительное поражение еще до окончания процессов клеточной репарации. Конечно, степень восстановления клеточной популяции в периоды между повторными облучениями зависит от интервалов между ними и интенсивности облучения.

Кроме того, фракционированный метод лечения может повышать степень оксигенации опухолевых тканей, так как уменьшение опухолевой массы в промежутках между облучениями приводит к васкуляризации оставшейся опухоли и лучшему насыщению ее кислородом через систему кровоснабжения, а значит, и повышает ее радиочувствительность перед последующим воздействиями. В добавление к рассмотренным теоретическим преимуществам метод фракционирования имеет и реальное практическое значение, так как уже после первого сеанса облучения у больных часто отмечается улучшение клинической картины заболевания, что делает их более толерантными к последующему лечению.

Эффект концентрации кислорода на цитотоксическое действие рентгеновских лучей.
В экспериментах in vitro использовалась культура клеток Hela.

Это дает возможность планировать общий курс лечения более гибко, чем при однократном воздействии, и позволяет, например, по ходу лечения изменять продолжительность облучения и/или мощность поглощенной дозы.

Наоборот, удлинение курса фракционированного облучения (стандартные методики предусматривают продолжительность курса до 6 недель) может привести к тому, что все преимущества этого метода отступают перед начинающимся восстановлением опухолевой ткани из клоногенных клеток в период между сеансами облучения. Такие процессы репарации могут начаться буквально в течение 1 недели с момента первого облучения.

Поэтому повышенный интерес вызывает концепция непрерывного гиперфракционированного облучения , когда два или даже три сеанса облучения проводятся в один день, а общая продолжительность курса облучения сокращается до 2-3 недель в сравнении со стандартным 6-недельным периодом.

Кроме приведенных выше общих положений, доказывающих преимущества фракционированной лучевой терапии , существует также ряд исследований, которые направлены на оптимизацию режима облучения для достижения наилучших результатов. При определении эффективности своей работы радиологи нередко основываются на чисто эмпирических оценках эффективности и токсичности применяемого курса облучения. Например, при лечении плоскоклеточной карциномы в большинстве случаев используется продолжительный курс облучения в 6 недель, тогда как при лечении других заболеваний радиотерапевты используют более короткие курсы продолжительностью в 3 или 4 недели.

При сравнительном изучении эффективности той или иной схемы лечения очень важно предельно адекватно рассчитывать биологический эквивалент поглощенной дозы. Для примера, все радиологи знают, что биологический эффект от однократного применения дозы излучения в 10 Гр значительно превышает эффект от тех же 10 Гр, но распределенных по дозам в 1 Гр в течение 10 дней. Критерии оценки биологической эквивалента поглощенной дозы очень важны не только для перспективных исследований новых схем лечения, но и в тех случаях, когда по каким-либо причинам приходится отклоняться от стандартной схемы лечения. В любом лечебном учреждении могут случаться непредвиденные поломки оборудования или трудности с персоналом, что может нарушать лечебный график.

Доза излучения, которую удается подвести к опухоли, ограничивается толерантностью нормальных тканей.

Из курса радиобиологии

Толерантность - это предельная лучевая нагрузка, не приводящая к необратимым изменениям тканей.

Лучевой терапевт, определяя режим облучения и необходимую дозу поглощенной энергии для подавления , должен учесть возможность и предвидеть степень поражения нормальных тканей, когда вероятность лучевых осложнений станет выше, чем планируемый канцеролитический эффект облучения опухоли. Это относится не только к окружающим опухоль органам, но и к определенным тканевым образованиям самой опухоли (соединительнотканные структуры, сосуды).

От регенераторной способности последних зависит течение заболевания. На основании приобретенного опыта лучевые терапевты определили толерантную дозу для различных тканей организма при разных режимах облучения. Как видно из рисунка, с увеличением общего числа сеансов, за которые реализуется запланированный курс лучевой терапии, доза, переносимая нормальной тканью, увеличивается. Так, в случае лечения опухолей головного мозга при запланированной очаговой опухолевой дозе 60 Гр можно со 100% гарантией избежать лучевого поражения ткани головного мозга при реализации ее в течение 40 - 45 дней (30 фракций по 2 Гр в день при облучении 5 раз в неделю).

Толерантность головного мозга в зависимости от дозы
и продолжительности курса лечения

а - минимальный;
б - максимальный уровни дозы, при которых может возникнуть некроз мозговой ткани.

Для выражения величины толерантности тканей при фракционированном облучении предложено два понятия: «кумулятивный радиационный эффект» (КРЭ) и «время - доза - фракционирование» (ВДФ). На основании приобретенного опыта лучевые терапевты эмпирически определили толерантную дозу для различных тканей.

Так, величина ее для соединительной ткани организма (в том числе кожи, подкожной клетчатки, элементы стромы других органов) составляет 1800 ерэ (ерэ - единица радиационного эффекта в системе КРЭ) или 100 условных единиц (в системе ВДФ). Ориентировочные данные по толерантным дозам излучения для различных органов и тканей человека приведены в таблице.

Ориентировочные значения переносимых (толерантных) доз для некоторых органов и тканей (для гамма-излучения при условии ежедневного облучения 5 раз в неделю в дозе не более 2 Гр)

Орган (ткань)	Погло щенная доза, Гр	Кумулятивный радиационный эффект КРЭ, ерэ	Фактор время - доза - фракционирование (условн. ед.)
Головной мозг	60	2380	168
Продолговатый мозг	30	1020	42
Спинной мозг	35	1250	58
Хрусталик глаза	50	150	7
Кожа	40	1860	100
Сердце	65	2920	212
Легкие	30	1020	49
Желудок	35	1230	57
Тонкая кишка	40	1230	57
Прямая кишка	50	1600	84
Печень	50	1580	83
Почка (одна)	40	1230	20

Эти цифры, показывающие величину толерантной дозы для различных тканей, получены при следующих режимах облучения: длительность курса не менее 3 и не более 100 дней, число фракций больше 5 при интервале между фракциями не менее 16 ч, при поле облучения, равном 8 X 10 см, и мощности дозы излучения не менее 0,2 Гр/мин. Толерантность нормальных тканей зависит от объема облучаемых тканей. При малых полях суммарная доза может быть повышена, а при больших - снижена.

В клинической практике часто встречаются ситуации, при которых ритмичность запланированного курса лучевой терапии нарушается ввиду ухудшения состояния больного. Иногда специально планируются курсы облучения с чередованием крупных и мелких фракций. В этих случаях для определения толерантности тканей необходимо определение фактора ВДФ. Специальные расчеты позволили определить значение ВДФ для различных доз и интервалов между облучениями.

Использование факторов КРЭ и ВДФ позволяет выбрать рациональный режим фракционирования и величину суммарной очаговой дозы в опухоли.

«Медицинская радиология»,
Л.Д.Линденбратен, Ф.М.Лясс

Изложены радиобиологические основы фракционирования дозы лучевой терапии, проанализировано влияние факторов фракционирования дозы лучевой терапии на результаты лечения злокачественных опухолей. Приведены данные о применение различных режимов фракционирования при лечении опухолей с высоким пролиферативным потенциалом.

Фракционирование дозы , лучевая терапия

Короткий адрес: https://сайт/140164946

IDR: 140164946

Список литературы Основы фракционирования дозы лучевой терапии

• Coutard, H. Rontgentherapie der Karzinome/H. Coutard//Strahlentherapie.-1937.-Vol. 58.-P. 537-540.
• Withers, H.R Biological basis for altered fractionation schemes/H.R. Withers//Cancer-1985.-Vol. 55.-P. 2086-2095.
• Wheldon, T.E. Mathematical models in cancer research/T.E. Wheldon//In: Mathematical models in cancer research.-Ed. Adam Hilger.-IOP Publishing Ltd.-Bristol and Philadelphia.-1988.-247p.
• Клиническая радиобиология/С.П. Ярмоненко, [и др.]//М: Медицина.-1992.-320с.
• Fractionation in radiotherapy/J. Fowler, //ASTRO Nov. 1992.-501c.
• Fowler, J.F. Review article -The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy/J.F. Fowler//Brit. J. Radiol.-1989.-Vol. 62.-P. 679-694.
• Withers, H.R. Biological basis for altered fractionation schemes/H.R. Withers//Cancer-1985.-Vol. 55.-P. 2086-2095.
• Fowler, J.F. The Radiobiology of brachytherapy/J.F. Fowler//in: Brachytherapy HDR and LDR.-Ed. Martinez, Orton, Mould.-Nucletron.-Columbia.-1989.-P. 121-137.
• Denekamp, J. Cell kinetics and radiation biology/J. Denekamp//Int. J. Radiat. Biol.-1986.-Vol. 49.-P. 357-380.
• Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma: dependency on tumor differentiation/O. Hansen, //Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 43.-P. 47-52.
• Fowler, J.F. Fractionation and therapeutic gain/J.F. Fowler//in: The Biological Basis of Radiotherapy.-ed. G. G. Steel, G. E. Adams and A. Horwich.-Elsevier, Amsterdam.-1989.-P.181-207.
• Fowler, J.F. How worthwhile are short schedules in radiotherapy?/J.F. Fowler//Radiother. Oncol.-1990.-Vol. 18.-P.165-181.
• Fowler, J.F. Non standard fractionation in radiotherapy (editorial)/J.F. Fowler//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1984.-Vol. 10. -P. 755-759.
• Fowler, J.F. Loss of local control with prolonged fractionation in radiotherapy/J.F. Fowler//In: International Congress of Radiation Oncology 1993 (ICRO"93).-P. 126.
• Wheldon, T.E. Radiobiological rationale for the compensation of gaps in radiotherapy regimes by postgap acceleration of fractionation/T.E. Wheldon//Brit. J. Radiol.-1990.-Vol. 63.-P. 114-119.
• Late effects of hyperfractionated radiotherapy for advanced head and neck cancer: longterm follow-up results of RTOG 83-13/Fu KK., //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1995.-Vol. 32. -P. 577-588.
• A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003/Fu KK., //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2000.-Vol. 48. -P. 7-16.
• A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: preliminary results of RTOG 9003/Fu KK., //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 45, suppl. 3. -P. 145.
• The EORTC randomised trial on three fractions per day and misonidasole (trial no. 22811) in advanced head and neck cancer: long-term results and side effects/W. van den Bogaert, //Radiother. Oncol.-1995.-Vol. 35.-P. 91-99.
• Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancer: results of the EORTC 22851 randomised trial/J.-C. Horiot, //Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 44.-P. 111-121.
• Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck and non-small-cell lung cancer: an interim report/M.I. Saunders, //Br. J. Cancer-1996.-Vol. 73.-P. 1455-1462.
• A randomised multicentre trial of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck/M.I. Saunders, //Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 44.-P. 123-136.
• The CHART regimen and morbidity/S. Dische, //Acta Oncol.-1999.-Vol. 38, № 2.-P. 147-152.
• Accelerated hyperfractionation (AHF) is superior to conventional fractionation (CF) in the postoperative irradiation of locally advanced head & neck cancer (HNC): influence of proliferation/H.K. Awwad, //Br. J. Cancer.-1986.-Vol. 86, № 4.-P. 517-523.
• Accelerated radiation therapy in the treatment of very advanced and inoperable head and neck cancers/A. Lusinchi, //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1994.-Vol. 29. -P. 149-152.
• Radiotherapie acceleree: premiers resultats dans une serie de carcinomes des voies aero-digestives superieures localement tres evolues/O. Dupuis, //Ann. Otolaryngol. Chir. Cervocofac.-1996.-Vol. 113.-P. 251-260.
• A prospective randomized trial of hyperfractionated versus conventional once daily radiation for advanced squamous cell carcinomas of the pharynx and larynx/B.J. Cummings, //Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S30.
• A randomised trial of accelerated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer/S.M. Jackson, //Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 43.-P. 39-46.
• Conventional radiotherapy as the primary treatment of squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck. A randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions per week -preliminary report from DAHANCA 6 and 7 trial/J. Overgaard, //Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S31.
• Holsti, L.R. Dose escalation in accelerated hyperfractionation for advanced head and neck cancer/Holsti L.R.//In: International Congress of Radiation Oncology.-1993 (ICRO"93).-P. 304.
• Fractionation in radiotherapy/L. Moonen, //Cancer Treat. Reviews.-1994.-Vol. 20.-P. 365-378.
• Randomized clinical trial of accelerated 7 days per week fractionation in radiotherapy for head and neck cancer. Preliminary report on therapy toxicity/K. Skladowski, //Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S40.
• Withers, H.R. The EORTC hyperfractionation trial/H.R. Withers//Radiother. Oncol.-1992.-Vol. 25.-P. 229-230.
• Лечение больных местно-распространенными формами рака гортани с использованием режима динамического мультифракционирования дозы/Слобина Е.Л., [и др.]//Здравоохранение.-2000.-№ 6.-с. 42-44.
• Отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком гортани с использованием облучения в режиме динамического мультифракционирования дозы/Слобина Е.Л., [и др.]//В сб.: Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, Минск.-2004.-с. 350.

НЕТРАДИЦИОННОЕ ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ ДОЗЫ

А.В. Бойко, Черниченко А.В., С.Л. Дарьялова, Мещерякова И.А., С.А. Тер-Арутюнянц
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

Использование ионизирующих излучений в клинике основано на различиях в радиочувствительности опухоли и нормальных тканей, именуемых радиотерапевтическим интервалом. При воздействии ионизирующих излучений на биологические объекты возникают альтернативные процессы: повреждение и восстановление. Благодаря фундаментальным радиобиологическим исследованиям, выяснилось, что при облучении в культуре ткани степень лучевого повреждения и восстановления опухоли и нормальных тканей равнозначны. Но ситуация резко меняется при облучении опухоли в организме больного. Первичное повреждение остается равнозначным, но не равнозначно восстановление. Нормальные ткани за счет стойких нейрогуморальных связей с организмом-носителем восстанавливают лучевые повреждения быстрее и полнее, чем опухоль в силу присущей ей автономии. Используя эти различия и управляя ими, можно добиться тотального разрушения опухоли, сохранив нормальные ткани.

Нетрадиционное фракционирование дозы представляется нам одним из самых привлекательных способов управления радиочувствительностью. При адекватно подобранном варианте дробления дозы без каких-либо дополнительных затрат можно добиться существенного повышения повреждения опухоли с одновременной защитой окружающих тканей.

Обсуждая проблемы нетрадиционного фракционирования дозы, следует определить понятие "традиционных" режимов лучевой терапии. В разных странах мира эволюция лучевой терапии привела к появлению различных, но ставших "традиционными" для этих стран режимов фракционирования дозы. Например, в соответствии с Манчестерской школой, курс радикального лучевого лечения состоит из 16 фракций и проводится более 3 недель, в то время как в США 35-40 фракций подводятся в течение 7-8 недель. В России в случаях радикального лечения традиционным считается фракционирование по 1,8-2 Гр один раз в день, 5 раз в неделю до суммарных доз, которые определяются морфологической структурой опухоли и толерантностью нормальных тканей, расположенных в зоне облучения (обычно в пределах 60-70 Гр).

Дозолимитирующими факторами в клинической практике служат либо острые лучевые реакции, либо отсроченные постлучевые повреждения, которые в значительной мере зависят от характера фракционирования. Клинические наблюдения за пациентами, подвергнутыми лечению в традиционных режимах, позволили лучевым терапевтам установить ожидаемую связь между степенью выраженности острых и отсроченных реакций (другими словами, интенсивность острых реакций коррелирует с вероятностью развития отсроченного повреждения нормальных тканей). По-видимому, наиболее важным следствием разработки режимов нетрадиционного фракционирования дозы, имеющим многочисленные клинические подтверждения, является тот факт, что описанная выше ожидаемая вероятность появления лучевых повреждений уже не является корректной: отсроченные эффекты более чувствительны к изменениям разовой очаговой дозы, подводимой за фракцию, а острые реакции более чувствительны к колебаниям уровня суммарной дозы.

Итак, толерантность нормальных тканей определяется дозозависимыми параметрами (суммарная доза, общая продолжительность лечения, разовая доза за фракцию, количество фракций). Два последних параметра определяют уровень аккумуляции дозы. Интенсивность острых реакций, развивающихся в эпителии и других нормальных тканях, в чью структуру входят стволовые, созревающие и функциональные клетки (например, костный мозг), отражает равновесие между уровнем клеточной гибели под влиянием ионизирующего излучения и уровнем регенерации выживших стволовых клеток. Это равновесие в первую очередь зависит от уровня аккумуляции дозы. Тяжесть острых реакций определяет также и уровень дозы, подводимой за фракцию (в пересчете на 1 Гр крупные фракции оказывают большее повреждающее действие, чем мелкие).

После достижения максимума острых реакций (например, развитие влажного либо сливного эпителиита слизистых) дальнейшая гибель стволовых клеток не может привести к нарастанию интенсивности острых реакций и проявляется лишь в увеличении времени заживления. И только если количество выживших стволовых клеток не будет достаточно для репопуляции тканей, то острые реакции могут перейти в лучевые повреждения (9).

Лучевые повреждения развиваются в тканях, характеризующихся медленной сменой клеточной популяции, таких, например, как зрелая соединительная ткань и клетки паренхимы различных органов. В связи с тем, что в таких тканях клеточное истощение не проявляется ранее окончания стандартного курса лечения, то в процессе последнего регенерация невозможна. Таким образом, в отличие от острых лучевых реакций, уровень аккумуляции дозы и общая длительность лечения не оказывают существенного влияния на тяжесть поздних повреждений. В то же время, поздние повреждения зависят главным образом от суммарной дозы, дозы за фракцию, и интервала между фракциями особенно в случаях, когда фракции подводятся за короткий промежуток времени.

С точки зрения противоопухолевого эффекта более эффективен непрерывный курс облучения. Однако это не всегда возможно из-за развития острых лучевых реакций. Одновременно стало известно, что гипоксия опухолевой ткани связана с недостаточной васкуляризацией последней, и было предложено после подведения определенной дозы (критической по развитию острых лучевых реакций) делать перерыв в лечении для реоксигенации и восстановления нормальных тканей. Неблагоприятным моментом перерыва является опасность репопуляции сохранивших жизнеспособность опухолевых клеток, поэтому при использовании расщепленного курса не наблюдается увеличения радиотерапевтического интервала. Первое сообщение о том, что по сравнению с непрерывным курсом лечения расщепленный дает худшие результаты в случае отсутствия коррекции разовой очаговой и общей дозы для компенсации перерыва в лечении, было опубликовано Million et Zimmerman в 1975 (7). Позднее Budhina et al (1980) подсчитали, что доза, необходимая для компенсации перерыва, составляет примерно 0,5 Гр в день (3). В более позднем сообщении Overgaard et al (1988) утверждается: для того, чтобы достичь равной степени радикальности лечения, 3-х недельный перерыв в терапии рака гортани требует увеличения РОД на 0,11-0,12 Гр (т.е. 0,5-0,6 Гр в день) (8). В работе показано, что при величине РОД 2 Гр для сокращения фракции выживающих клоногенных клеток за 3х-недельный перерыв количество клоногенных клеток удваивается в 4-6 раз, при этом время их удвоения приближается к 3,5-5 дням. Наиболее детальный анализ дозового эквивалента для регенерации в процессе фракционированной лучевой терапии был произведен Withers et al и Maciejewski et al (13, 6). Исследования показывают, что после различной продолжительности отставания во фракционированном лучевом лечении выживающие клоногенные клетки развивают настолько высокие темпы репопуляции, что для их компенсации каждый дополнительный день лечения требует прибавки примерно 0,6 Гр. Данная величина дозового эквивалента репопуляции в процессе лучевой терапии близка к таковой, полученной при анализе расщепленного курса. Тем не менее, при расщепленном курсе улучшается переносимость лечения, особенно в случаях, когда острые лучевые реакции препятствуют проведению непрерывного курса.

В последующем величину интервала сократили до 10-14 дней, т.к. репопуляция выживших клоновых клеток начинается в начале 3-й недели.

Толчком к развитию "универсального модификатора" - нетрадиционных режимов фракционирования - послужили данные, полученные при изучении конкретного радиосенсибилизатора ГБО. Еще в 60-х годах было показано, что применение крупных фракций при лучевой терапии в условиях ГБО более эффективно по сравнению с классическим фракционированием даже в контрольных группах на воздухе (2). Безусловно, эти данные способствовали развитию и введению в практику нетрадиционных режимов фракционирования. Сегодня таких вариантов огромное количество. Вот некоторые из них.

Гипофракционирование: применяются более крупные, по сравнению с классическим режимом, фракции (4-5 Гр), общее количество фракций уменьшено.

Гиперфракционирование подразумевает собой применение небольших, по сравнению с "классическими", разовых очаговых доз (1-1,2 Гр), подведенных несколько раз в день. Общее число фракций увеличено.

Непрерывное ускоренное гиперфракционирование как вариант гиперфракционирования: фракции более приближены к классическим (1,5-2 Гр), но подводятся несколько раз в день, что позволяет уменьшить общее время лечения.

Динамическое фракционирование: режим дробления дозы, в котором подведение укрупненных фракций чередуется с классическим фракционированием либо подведением доз меньше 2 Гр несколько раз в день и т.д.

В основу построения всех схем нетрадиционного фракционирования положена информация о различиях в скорости и полноте восстановления лучевых повреждений в различных опухолях и нормальных тканях и степень их реоксигенации.

Так, опухоли, характеризующиеся быстрым темпом роста, высоким пролиферативным пулом, выраженной радиочувствительностью, требуют подведения укрупненных разовых доз. Примером может служить метод лечения больных мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ), разработанный в МНИОИ им. П.А. Герцена (1).

При этой локализации опухоли разработаны и изучены в сравнительном аспекте 7 методик нетрадиционного фракционирования дозы. Наиболее эффективной из них оказалась методика дневного дробления дозы. С учетом клеточной кинетики этой опухоли облучение ежедневно проводилось укрупненными фракциями 3,6 Гр с дневным дроблением на три порции по 1,2 Гр, подводимые с интервалом 4-5 часов. За 13 лечебных дней СОД составляет 46,8 Гр, эквивалентных 62 Гр. Из 537 больных полная резорбция опухоли в локо-региональной зоне составила 53-56% против 27% при классическом фракционировании. Из них 23,6% с локализованной формой пережили 5-летний рубеж.

Методика многократного дробления суточной дозы (классической или укрупненной) с интервалом 4-6 часов находит все более широкое применение. В связи с быстрым и более полным восстановлением нормальных тканей при использовании этой методики имеется возможность увеличение дозы в опухоли на 10-15% без возрастания опасности повреждения нормальных тканей.

Сказанное нашло подтверждение в многочисленных рандомизированных исследованиях ведущих клиник мира. Примером могут служить несколько работ, посвященных изучению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

В исследовании RTOG 83-11 (II фаза) изучали режим гиперфракционирования, где сравнивались различные уровни СОД (62 Гр; 64,8 Гр; 69,6 Гр; 74,4 Гр и 79,2 Гр), подводимые фракциями по 1,2 Гр дважды в день. Наибольшая выживаемость больных отмечена при СОД 69,6 Гр. Поэтому в III фазе клинических испытаний изучали режим фракционирования с СОД 69,6 Гр (RTOG 88-08). В исследование были включены 490 больных местно-распространенным НМРЛ, которые были рандомизированы следующим образом: 1 группа - по 1,2 Гр два раза в день до СОД 69,6 Гр и 2 группа - по 2Гр ежедневно до СОД 60 Гр. Однако, отдаленные результаты оказались ниже ожидаемых: медиана выживаемости и 5-летняя продолжительность жизни в группах составила 12,2 мес., 6% и 11,4 мес., 5% соответственно.

Fu XL et al. (1997) исследовали режим гиперфракционирования по схеме 1,1 Гр 3 раза в день с интервалом 4 часа до СОД 74,3 Гр. 1-, 2-, и 3- летняя выживаемость составила 72%, 47%, и 28% в группе больных, получавших ЛТ в режиме гиперфракционирования, и 60%, 18%, и 6% в группе с классическим фракционированием дозы (4). При этом "острые" эзофагиты в изучаемой группе наблюдались достоверно чаще (87%) по сравнению с контрольной группой (44%). В то же время не отмечено увеличения частоты и тяжести поздних лучевых осложнений.

В рандомизированном исследовании Saunders NI et al (563 больных) сравнивались две группы больных (10). Непрерывное ускоренное фракционирование (1,5 Гр 3 раза в день в течение 12 дней до СОД 54 Гр) и классическая лучевая терапия до СОД 66 Гр. Больные, пролеченные в режиме гиперфракционирования, имели значительное улучшение показателей 2-летней выживаемости (29%) по сравнению со стандартным режимом (20%). В работе не отмечено также увеличения частоты поздних лучевых повреждений. В то же время в изучаемой группе тяжелые эзофагиты наблюдались чаще, чем при классическом фракционировании (19% и 3% соответственно), хотя они и отмечались преимущественно после окончания лечения.

Другое направление исследований представляет метод дифференцированного облучения первичной опухоли в локорегиональной зоне по принципу "поле в поле", при котором к первичной опухоли подводится большая доза, чем к регионарным зонам, за тот же промежуток времени. Uitterhoeve AL et al (2000) в исследовании EORTC 08912 с целью повышения дозы до 66 Гр добавляли 0,75 Гр ежедневно (boost - объем). 1 и 2 годичная выживаемость составили 53% и 40% при удовлетворительной переносимости (12).

Sun LM et al (2000) подводили дополнительно ежедневно локально к опухоли 0,7 Гр, что позволило, наряду с уменьшением общего времени лечения, достичь в 69,8% случаев ответов опухоли по сравнению с 48,1% при использовании классического режима фракционирования (11). King et al (1996) использовали режим ускоренного гиперфракционирования в сочетании с увеличением очаговой дозы до 73,6 Гр (boost) (5). При этом медиана выживаемости была 15,3 мес.; среди 18 пациентов НМРЛ, подвергшихся контрольному бронхоскопическому исследованию, гистологически подтвержденный локальный контроль составил около 71% при сроках наблюдения до 2 лет.

При самостоятельной лучевой терапии и комбинированном лечении хорошо зарекомендовали себя различные варианты динамического фракционирования дозы, разработанные в МНИОИ им. П.А. Герцена. Они оказались эффективнее, чем классическое фракционирование и монотонное подведение укрупненных фракций при использовании изоэффективных доз не только при плоскоклеточном и аденогенном раке (легкое, пищевод, прямая кишка, желудок, гинекологический рак), но и при саркомах мягких тканей.

Динамическое фракционирование существенно повысило эффективность облучения за счет увеличения СОД без усиления лучевых реакций нормальных тканей.

Так, при раке желудка, традиционно рассматриваемом как радиорезистентная модель злокачественных опухолей, использование предоперационного облучения по схеме динамического фракционирования позволило увеличить 3-летнюю выживаемость больных до 78% по сравнению с 47-55% при хирургическом лечении или при комбинированном с применением классического и интенсивно-концентрированного режима облучения. При этом у 40% больных отмечен лучевой патоморфоз III-IV степени.

При саркомах мягких тканей применение дополнительно к операции лучевой терапии с использованием оригинальной схемы динамического фракционирования позволило снизить частоту местных рецидивов с 40,5% до 18,7% при увеличении 5-летней выживаемости с 56% до 65%. Отмечено достоверное повышение степени лучевого патоморфоза (III-IV степень лучевого патоморфоза у 57% против 26%), и эти показатели коррелировали с частотой локальных рецидивов (2% против 18%).

Сегодня отечественная и мировая наука предлагает использовать различные варианты нетрадиционного фракционирования дозы. Такое многообразие в определенной мере объясняется тем, что учет репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений в клетках, репопуляции, оксигенации и реоксигенации, продвижения по фазам клеточного цикла, т.е. основных факторов, определяющих ответ опухоли на облучение, для индивидуального прогнозирования в клинике практически невозможен. Пока мы располагаем лишь групповыми признаками для подбора режима фракционирования дозы. Такой подход в большинстве клинических ситуаций при обоснованных показаниях выявляет преимущества нетрадиционного фракционирования перед классическим.

Таким образом, можно заключить, что нетрадиционное фракционирование дозы позволяет одновременно альтернативно влиять на степень лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей, при этом достоверно улучшает результаты лучевого лечения при сохранности нормальных тканей. Перспективы развития НФД связаны с поиском более тесных корреляций между режимами облучения и биологическими характеристиками опухоли.

Список литературы:

1. Бойко А.В., Трахтенберг А.X. Лучевой и хирургический методы в комплексной терапии больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. В кн.: "Рак легкого".-М.,1992, с.141-150.

2. Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в лучевом лечении больных злокачественными опухолями. Глава в кн.: "гипербарическая оксигенация", М., 1986.

3. Budhina M, Skrk J, Smid L, et al: Tumor cell repopulating in the rest interval of split-course radiation treatment. Stralentherapie 156:402, 1980

4. Fu XL, Jiang GL, Wang LJ, Qian H, Fu S, Yie M, Kong FM, Zhao S, He SQ, Liu TF Hyperfractionated accelerated radiation therapy for non-small cell lung cancer: clinical phase I/II trial. //Int J Radiat Oncol Biol Phys; 39(3):545-52 1997

5. King SC, Acker JC, Kussin PS, et al. High-dose hyperfractionated accelerated radiotherapy using a concurrent boost for the treatment of nonsmall cell lung cancer: unusual toxicity and promising early results. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36:593-599.

6. Maciejewski B, Withers H, Taylor J, et al: Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx: Tumor dose-response and repopulating. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:41, 1987

7. Million RR, Zimmerman RC: Evaluation of University of Florida split-course technique for various head and neck squamous cell carcinomas. Cancer 35:1533, 1975

8. Overgaard J, Hjelm-Hansen M, Johansen L, et al: Comparison of conventional and split-course radiotherapy as primary treatment in carcinoma of the larynx. Acta Oncol 27:147, 1988

9. Peters LJ, Ang KK, Thames HD: Accelerated fractionation in the radiation treatment of head and neck cancer: A critical comparison of different strategies. Acta Oncol 27:185, 1988

10. Saunders MI, Dische S, Barrett A, et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomized multicentre trial. CHART Steering Committee. //Lancet. 1997;350:161-165.

11. Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, Hsu HC, Yeh SA, Hsiung CY, Huang DT Concomitant boost radiation therapy for inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary report of a prospective randomized study. //Int J Radiat Oncol Biol Phys; 47(2):413-8 2000

12. Uitterhoeve AL, Belderbos JS, Koolen MG, van der Vaart PJ, Rodrigus PT, Benraadt J, Koning CC, Gonzalez Gonzalez D, Bartelink H Toxicity of high-dose radiotherapy combined with daily cisplatin in non-small cell lung cancer: results of the EORTC 08912 phase I/II study. European Organization for Research and Treatment of Cancer. //Eur J Cancer; 36(5):592-600 2000

13. Withers RH, Taylor J, Maciejewski B: The hazard of accelerated tumor clonogen repopulating during radiotherapy. Acta Oncol 27:131, 1988