Эффективность изосорбида мононитрата оликарда ретард у больных со стабильной стенокардией напряжения. Моночинкве Беременность и кормление грудью

Российский университет дружбы народов, Москва

Пролонгированные органические нитраты по-прежнему широко используются у больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения). Хотя клинические подходы к лечению данного заболевания крайне разнообразны и включают целый ряд прогрессивных хирургических методик, нитраты не утратили своего значения. В статье обсуждаются вопросы использования изосорбид-5-мононитрата.
Ключевые слова: нитраты, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве).

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

Long-acting mononitrates are still wildly in use for the treatment of angina. Although there are quite a lot approaches to angina treatment including different advanced surgery strategies, nitrates have not lost their value. The paper discusses issues on 5-isosorbide mononitrate clinical application.
Keywords: nitrates, angina pectoris, myocardial infarction, 5-isosorbide mononitrate (Monocinque).

Ишемическая болезнь сердца занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности по всему миру. Известно, что из клинических форм этого заболевания чаще всего встречается стабильная стенокардия напряжения . Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение перфузии миокарда, среди которых лекарственная терапия остается надежным и общедоступным методом. Пролонгированные нитраты используются в постинфарктном периоде для профилактики рецидивирования ангинозных приступов, наряду с бета-блокаторами .

По химической структуре нитраты можно разделить на препараты с тремя нитрогруппами (нитроглицерин), двумя нитрогруппами (изосорбида динитрат) и одной нитрогруппой (изосорбида мононитрат). Существуют различные лекарственные формы нитратов, которые представлены в таблице .

Место нитратов в лечении стенокардии

Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты по-прежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии, но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС .

Например, довольно значимые позиции отводятся им в рекомендациях Европейского общества кардиологов . В ходе исследования ATP Survay было выявлено, что более 5 приступов стенокардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% .

Поскольку на сегодняшний день органические нитраты являются группой, наиболее быстро устраняющей болевой синдром стенокардии, причиной столь частого их назначения является необходимость улучшения качества жизни.

Как показало исследование COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года), качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (в т.ч. с использованием нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного вмешательства. В группе пациентов, получавших медикаментозную терапию и перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=1149), показатели были не лучше, чем показатели в группе, получавшей только фармакотерапию (n=1138). В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, на разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН), 43–52% – антагонисты кальция, 86–89% – бета-адреноблокаторы .

Показано, что добавление органических нитратов к получаемой терапии у пациентов с тяжелыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, а именно повышает переносимость физической нагрузки, что дает возможность пациентам сохранять повседневную активность в быту, расширяются возможности самообслуживания .

Применение нитратов пролонгированного действия (в том числе 5-ИСМН) в качестве монотерапии возможно при плохой переносимости бета-адреноблокаторов или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности антагонистов кальция и/или их комбинации с бета-адреноблокаторами возможна замена антагониста кальция на пролонгированный нитрат в лекарственной форме, обеспечивающей ежедневный безнитратный период для предупреждения толерантности , как это обеспечивается препаратом Моночинкве ретард.

Больные стенокардией напряжения I–II функционального класса, как правило, не нуждаются в приеме нитратов длительного действия; при стенокардии напряжения III–IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения антиишемического эффекта в течение всего дня .

Механизм действия всех нитратов связан с тем, что они подвергаются биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота, в свою очередь, стимулирует вазодилатацию. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают преднагрузку на миокард (венодилатация), а также постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии .

Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля эпизодов ишемии связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота , некоторое торможение процессов атерогенеза , цитопротекция , антитромботическая активность .

Достаточно широкое применение 5-ИСМН обосновано наличием и целого ряда выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения с применением 5-ИСМН способствуют минимизации возможных побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Регулярный прием ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение примерно 17 ч. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится как раз на время наибольшей физической активности .

Специальные ретардированные формы 5-ИСМН хорошо переносятся и улучшают течение стенокардии, что показано в исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев). В этой работе было установлено, что применение такой лекарственной формы 5-ИСМН в дозе 100 мг/сут однократно приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по NYHA без увеличения частоты побочных явлений, в сравнении со средней дозой препарата (50 мг/сут однократно) .

В другом крупном исследовании (1350 больных) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным 5-ИСМН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом . Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе 5-ИСМН.

Эффективность пролонгированных мононитратов после перенесенного инфаркта миокарда (перехода с внутривенного нитроглицрина на Моночинкве ретард) демонстрирует клинический пример.

Больная А., 78 лет, поступила в кардиологическое реанимационное отделение 05.03.2014 с клиническим диагнозом: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Постинфарктный кардиосклероз. Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

Из анамнеза известно, что больная А. длительное время страдает АГ, первый инфаркт миокарда случился в 2007 году, было проведено лечение согласно действовавшим стандартам. В последние годы регулярной терапии по поводу АГ и ИБС не получала.

Настоящее ухудшение состояния с 25.02., когда почувствовала нарастающий дискомфорт за грудиной. Состояние прогрессивно ухудшалось, появилась выраженная одышка, затем выраженные боли за грудиной с типичной иррадиацией, что заставило больную вызвать бригаду СМП вечером 29.02. Была доставлена с предварительным диагнозом острого инфаркта миокарда в клиническую больницу по месту жительства, определена в кардиореанимацию. Получала стандартную терапию, включавшую в себя внутривенную инфузию гепарина и нитроглицерина. Нитроглицерин переносила плохо в связи с выраженной головной болью. Общее состояние не улучшалось, на следующие сутки загрудинные боли стали рецидивировать, но с меньшей интенсивностью.

В связи с отсутствием положительной динамики, неоднократным рецидивированием ангинозных приступов и с целью проведения коронароангиографии для определения дальнейшей тактики лечения больная А. была 05.03. переведена в кардиореанимационное отделение клинической больницы N.

При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы нормальной окраски, доступные пальпации лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД – 140/80 мм рт. ст., ЧСС – 68 ударов в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Периферических отеков нет, пульсация на артериях стоп сохранена.

Диагноз: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Ранняя постинфарктная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз (2007). Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

07.03. проведена коронароангиография: правый тип коронарного кровоснабжения, многососудистое многоуровневое поражение коронарных артерий, хроническая окклюзия передней межжелудочковой ветви, множественные субтотальные стенозы огибающей ветви, ветви тупого края. От консультации кардиохирурга и рассмотрения вопроса хирургического лечения больная отказалась.

На фоне проводимой терапии (согласно стандарту) загрудинные боли рецидивировать перестали. По факту жалоб на выраженную головную боль на фоне нитроглицерина 12.03 больная была переведена на прием 5-ИСМН (Моночинкве ретард 50 мг однократно утром). На фоне препарата ангинозные приступы более не рецидивировали.

На фоне проводимой терапии в течение АД стабилизировалось на целевом уровне (в среднем 125/70 мм рт. ст.), ангинозные приступы дома не рецидивировали. В течение двух месяцев больная полностью восстановила прежний уровень двигательной активности (передвижение по квартире, обслуживание себя в быту). Карведилол был заменен на бисопролол в эквивалентной дозе ввиду лучшей переносимости. Головные боли на фоне Моночинкве ретард не отмечались.

5-ИСМН обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, которая, однако, может уменьшаться при продолжении лечения. При использовании любых нитратов следует контролировать артериальное давление и не назначать их совместно со средствами для улучшения эрекции (ингибиторами фосфодиэстеразы-5) в связи с риском опасных гемодинамических нарушений .

Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что, в свою очередь, снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения .

Кроме того, известно, что применение нитратов чревато развитием толерантности, признаки которой могут определяться уже через 12 ч после приема первой дозы. Чтобы избежать толерантности, используют специальную лекарственную форму 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард), которые обеспечивает при ежедневном приеме необходимый интервал времени (6–8 ч), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп . При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в том числе в утренние часы, сохраняется . Эти данные подтвердили в рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения .

Литература

1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J. 2000; 139: 272–281.
2. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol. 2005 Sep 5; 51 (3): 307–20.
3. John G.F., Cleland J., Alamgir F. et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 22–7.
4. Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н., Кузнецов В.И. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. М.: Академиздат, 2014; 72.
5. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
6. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211–6.
7. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902–3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
10. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43–50.
11. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
12. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7.
13. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд., испр. и доп. М. : Литтерра, 2014; 1056.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005; 1526.
16. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697–8.
17. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res. 2001; 306: 409–16.
18. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res. 1999; 84: 1416–21.
19. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4; 44 (3): 632–4.
20. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2008; Т: 6: 5–6: 11–14.
21. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec; 50 (12): 963–9.
22. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J. et al. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec; 38 (12): 563–7.
23. Ishikura F., Beppu S., Hamada T. et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart. Circulation. 2000; 102 (20): 2516–2521.
24. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May; 15 (5): 149–53.
25. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34: Suppl 2: S21–7.
26. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar; 26 (3): 189–238.
27. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994–2000.

Вспомогательные вещества: сахароза, крахмал кукурузный, этилцеллюлоза, стеариновая кислота, тальк, краситель красный 4R (Е124), хинолин желтый (Е104), титана диоксид, желатин.

15 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Периферический вазодилататор. Антиангинальный препарат

Фармакологическое действие

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальный препарат.

Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (за счет снижения ОПСС), уменьшает потребность миокарда в кислороде. Расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке больных с ИБС, снижает давление в малом круге кровообращения.

На молекулярном уровне действует за счет образования оксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), уменьшения концентрации кальция в клетках гладких мышц.

Специальная лекарственная форма Моночинкве ретард с замедленным высвобождением активного вещества обеспечивает терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 ч после приема одноразовой суточной дозы.

Фармакокинетика

Всасывание и метаболизм

После приема внутрь изосорбид-5-мононитрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет от 90 до 100%. C max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема.

Не подвергается эффекту ""первого прохождения"" через печень.

Выведение

Изосорбид-5-мононитрат выводится почками исключительно в виде метаболитов. Приблизительно 2% выводится в неизмененном виде.

T 1/2 составляет приблизительно 5 ч, что примерно в 8 раз выше, чем у изосорбида динитрата.

Показания к применению препарата

— профилактика и длительная терапия стенокардии III-IV функциональных классов;

— восстановительное лечение после перенесенного инфаркта миокарда;

— лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

Моночинкве ретард назначают по 50 мг (1 капс.) 1 раз/сут утром после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу следует корректировать в зависимости от состояния пациента.

Побочное действие

Однако, как и при применении других нитратов, возможно:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения - головная боль, которая обычно уменьшается через несколько дней при продолжении терапии; после первого приема или после увеличения дозы - артериальная (в т.ч. ортостатическая) гипотензия, сопровождающаяся тахикардией, головокружением, слабостью.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота, рвота.

Дерматологические реакции: очень редко – покраснение лица и кожные аллергические реакции.

Противопоказания к применению препарата

— острые нарушения кровообращения (шок, сосудистый коллапс);

— геморрагический инсульт;

— острая стадия инфаркта миокарда;

— одновременный прием ингибиторов фосфодиэстераз (сильденафил);

— выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД<90 мм рт.ст., диастолическое АД<60 мм рт.ст.);

— состояния после черепно-мозговой травмы;

— закрытоугольная глаукома;

— дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к органическим нитратам.

Применение препарата при беременности и кормлении грудью

При беременности препарат может быть назначен только по строгим показаниям, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Если существует необходимость применения препарата в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Особые указания

Препарат не применяют для купирования приступов стенокардии.

При артериальной гипертензии препарат применятся только под контролем врача.

Препарат назначают как в виде монотерапии, так и в комбинации с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами или диуретиками.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При приеме препарата возможно снижение способности к концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с чем не рекомендуется управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Лечение: проведение общепринятых мероприятий (искусственная рвота, промывание желудка, контроль гемодинамики).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном приеме Моночинкве ретард с другими вазодилататорами, антигипертензивными препаратами, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, антипсихотическими препаратами, трициклическими антидепрессантами, сильденафилом, этанолом возможно потенцирование гипотензивного эффекта Моночинкве ретард.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 3 года.

"

Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 108 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 95.48 мг, стеариновая кислота - 36 мг, К25 - 14.4 мг, магния стеарат - 3.6 мг, кремния диоксид коллоидный - 2.52 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза - 4.95 мг, титана диоксид - 2.7 мг, макрогол-4000 - 1.35 мг.

5 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - упаковки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - упаковки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - упаковки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - упаковки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - упаковки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - упаковки картонные.
10 шт. - банки (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки (1) - пачки картонные.
90 шт. - банки (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды, антиангинальное средство. Вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области с пониженным кровоснабжением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Фармакокинетика

После приема внутрь изосорбид-5-мононитрат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 90-100%. Концентрация в прямо пропорциональна дозе.

Изосорбид-5-мононитрат почти полностью биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 2% - в неизмененном виде. T 1/2 составляет 4-5 ч.

Показания

Профилактика приступов стенокардии. Хроническая недостаточность (в составе комбинированной терапии), некоторые формы легочной гипертензии и легочного сердца (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Острые нарушения кровообращения (шок, сосудистый коллапс); кардиогенный шок в случаях, когда не обеспечивается высокое конечное диастолическое давление в левом желудочке путем применения внутриаортальной контрпульсации или за счет введения препаратов, оказывающих положительное инотропное действие; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст., диастолическое - менее 60 мм рт.ст.); одновременный прием силденафила (ингибитора ФДЭ); повышенная чувствительность к нитратам.

Дозировка

Устанавливают индивидуально. Разовая доза 10-100 мг в зависимости от применяемой лекарственной формы. Частота приема и длительность лечения зависят от показаний и эффективности проводимой терапии.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения - "нитратная" (обычно исчезает через несколько дней при продолжении лечения); возможны артериальная гипотензия, головокружение, тахикардия, слабость; редко при выраженной артериальной гипотензии - усиление симптомов стенокардии (парадоксальное влияние нитратов); в отдельных случаях - коллапс, брадиаритмия, синкопе.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота.

Дерматологические реакции: транзиторное покраснение кожи; в отдельных случаях - эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: кожные проявления.

Прочие: в отдельных случаях - снижение скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида мононитрата.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении вазодилататоров, трициклических антидепрессантов, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, бета-адреноблокаторами, нейролептиками, ингибиторами ФДЭ возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно увеличение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

При одновременном применении с терапевтическое действие норадреналина уменьшается.

При одновременном применении с силденафилом возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда.

Особые указания

Не применяют для купирования приступов стенокардии. С осторожностью применяют при повышенном внутричерепном давлении.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Беременность и лактация

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Изосорбида 5-мононитрат был обнаружен как фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Препараты изосорбида 5-мононитрата (моночинкве, мо-номак, моносан) при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Действие этой группы антиангинальных средств не зависит от состояния печени. Изосорбида 5-мо-нонитрат, единственный из всех нитратов, имеет линейную зависимость доза-эффект. Препараты этой группы используют только для предупреждения при­ступов стенокардии. К препаратам изосорбида 5-мононитрата привыкание меньше (кроме депо-препаратов). Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь. Период полувыведения больше, чем у других нитратов, и зависит от формы выпуска, составляя от 2-4 до 6 ч. Продолжи­тельность антиишемического эффекта от 2 до 8 ч. Для уменьшения риска развития гипотензии изосорбида 5-мононитрат рекомендуется принимать после еды.

Пролонгированные препараты изосорбида 5-мононитрата для приема внутрь (оликард ретард, элантан, мономак-депо) используют 1 раз в сутки. Антианги-нальный эффект максимально выражен только через 4 ч. Продолжительность действия составляет 1 0 - 1 4 ч. Спустя 2 0 ч даже после приема 1 2 0 м г препарата эффект отсутствует, несмотря на высокую концентрацию в плазме изосорбида 5-мононитрата, что может быть связано с развитием тахифилаксии.

Производные нитрозопептона

Эринит - пентаэритритола тетранитрат. По сравнению с препаратами лепо-нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида 5-мононитрата малоэф­фективное средство. Применяется редко.

Ишеметгеская бол*»энь се\ь1ш и гиперлитги/кгмин * 159

Сиднонимины

Молсидомин (корватон, сиднофарм).

Фармакодинамика и механизм действия. По механизму действия близок к нитратам. Активизирует гуанилатциклазу, увеличивает образование цГМФ, снижает внутриклеточную концентрацию кальция и расслабляет венозную стенку. В результате уменьшается преднагрузка, снижается напряжение сте­нок левого желудочка, уменьшается потребность сердца в кислороде. Вместе с тем препарат блокирует агрегацию тромбоцитов, снижает давление в системе легочной артерии, в связи с этим применяется также при легочной гипертен-зии, хроническом легочном сердце.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике и значительно мень­ше, чем нитроглицерин, подвержен эффекту первого прохождения через пе­чень. При приеме внутрь биодоступность препарата 60-70%. При приеме внутрь начало действия через 20 мин, продолжительность от 4 - 6 ч (обычные таблет­ки) до 12 ч (ретардные формы). Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при лечении нитратами, и проявляются в виде головных болей, артериальной гипотензии, иногда аллергических реакций.

14.4. Применение β-адреноблокаторов в фармакотерапии ИБС

(подробно клиническая фармакология β-адреноблокаторов рассматривается в главе 16)

Благодаря снижению адренергической активации сердца β-адреноблока-торы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улуч­шение (рис. 14.5). Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного. Убедительных доказательств преимуществ одних β-адреноблокаторов перед другими нет. В соответствии с результатами последних исследований некоторые β-адреноблокаторы умень­шают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол спо­собны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокар­дии, поэтому рекомендуется постепенное уменьшение дозы (см. также главу 16).

НЛР. При лечении β-адреноблокаторами возможны брадикардия, артери­альная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, бронхоспазм, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты 1 (вследствие изменения периферического арте­риального кровотока), гиперлипилемия, нарушение толерантности к углево­дам, в редких случаях импотенция. Могут возникать сонливость, головокру­жения, снижение скорости реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания к применению β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 в минуту), артериаль- 1 Заболевания. связанные с недостаточностью периферического кровообращения в конечностях.

Рис. 14.5. Эффективность β-адреноблокаторов у больных с т е н о к а р д и е й.

ной гипотензии (АД систолическое ниже 100 мм рт. ст.), обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения пе­риферического кровообращения, декомпенсация хронической сердечной не­достаточности, беременность.

Пропранолол. Короткодействующий неселективный р-адреноблокатор без внутренней симпатической активности. При однократном приеме 40 мг антиан-гинальный эффект длится около 3 ч, а при приеме 80 мг - до 8 ч. Дозы препарата подбирают строго индивидуально. У пожилых пациентов повышена биодоступ­ность пропранолола, увеличен Т 1/2 , снижен клиренс препарата, в 2,3 раза выше концентрация в плазме крови. Суточную дозу им следует уменьшать вдвое.

Метопролол. Короткодействующий р-адреноблокатор. Его антиангиналь-ная и гипотензивная активность прямо зависит от концентрации в плазме. Пожилым требуется коррекция дозы, так как период полуэлиминации у них вдвое больше, чем у больных среднего возраста.

Атенолол. Относится к длительно действующим селективным β-адреноб-локаторам. При однократном приеме препарата уменьшается потребность в нитроглицерине и сокращается число приступов стенокардии более чем у по­ловины больных ИБС. По эффективности атенолол равен или превышает ан-тиангинальную активность пропранолола, пиндолола, нифедипина, а по вли­янию на безболевую ишемию миокарда он превосходит пиндолол. Применяется в виде монотерапии либо в комбинации с блокаторами медленных кальцие­вых каналов дигидропиридинового ряда или другими антагонистами кальция 1 раз в сутки.

Иыкгмнческая болезнь с«ргша и гтитйрьтинидсмия ♦ 161

Людям пожилого и старческого возраста вследствие увеличения Т 1/2 в 2 раза дозу в начале лечения уменьшают вдвое и лишь при отсутствии терапевтичес­кого эффекта дозу медленно повышают.

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Применение препарата изосорбида-5-мононитрата Эфокс лонг у больных стабильной стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда

С.С. Казачкина, В.П. Лупанов, Н.Н. Васильева, И.А. Алексеева, В.Г. Наумов
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

Нитраты – самые известные препараты из группы вазодилататоров – применяются в практической кардиологии более 100 лет. Несмотря на появление в дальнейшем других эффективных средств (бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и др.), нитраты по_прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), а быстродействующие нитраты до сих пор остаются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Пролонгированные формы нитратов выходят на первое место при длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС.

В широко распространенных препаратах изосорбида динитрата (нитросорбид, кардикет и др.) активным метаболитом является изосорбид-5-мононитрат (ИСМН), который имеет длительный период полужизни в плазме крови, составляющий от 4 до 5 ч. Полная системная биодоступность и более продолжительное фармакологическое действие ИСМН являются его важнейшими преимуществами перед пероральными лекарственными формами как препаратов нитроглицерина (сустак, ни тронг и др.), так и препаратов изосорбида динитрата (ИСДН) . При лечении стабильной стенокардии нитратами разработаны многие практические вопросы их применения, в том числе и проблема снижения толерантности. Однако применение нитратов у больных с безболевой ишемией миокарда остается нерешенным вопросом , что послужило поводом для выполнения настоящей работы.

Материал и методы

Проведено простое открытое исследование препарата Эфокс лонг 50 мг (Schwarz Pharma AG, Германия). Препарат назначался больным ИБС со стабильной стенокардией II–III ФК по Канадской классификации. Диагноз ИБС был верифицирован результатами нагрузочной пробы и суточного мониторирования по методу Холтера. В табл. 1 приведены клинические и инструментальные показатели обследованных больных ИБС, принимавших Эфокс лонг.

Двум больным более чем за 6 мес до включения в исследование было произведено аортокоронарное шунтирование, двум – баллонная ангиопластика одной коронарной артерии.

Таблица 1. Клинические и инструментальные показатели больных ИБС

Всем больным проводились 4 ВЭМ-пробы: первая – в период скрининга, вторая – при включении в исследование. Затем назначался Эфокс лонг в дозе 50 мг (по 1 таблетке в день утром после еды). Через 1 мес лечения на пике действия препарата проводилась третья ВЭМ-проба и через 2 мес четвертая – для оценки эффективности препарата. Продолжительность лечения составляла 2 мес.

Во время лечения Эфоксом лонг больные не принимали других нитратов и препаратов молсидомина. Если больные при включении принимали бета-адреноблокаторы (12 человек), антагонисты кальция (2 человек) или ингибиторы АПФ (8 человек) по поводу артериальной гипертонии, то лечение ими продолжалось в течение всего периода приема Эфокса лонг.

Эффективность лечения оценивали с помощью повторных нагрузочных проб (динамика толерантности к физической нагрузке, признаки ишемии миокарда на ЭКГ) и 24-часового мониторирования ЭКГ (частота и длительность ишемических эпизодов депрессии сегмента ST) и дневников контроля самочувствия пациентов (частота приступов стенокардии) до и после 1 и 2 мес лечения Эфоксом лонг.

Результаты

В табл. 2 представлены основные результаты 2_месячного лечения больных стенокардией напряжения Эфоксом лонг в дозе 50 мг в сутки. Нами получено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, сохраняющееся в течение 2 мес приема Эфокса лонг (21% на 2-м месяце лечения), снижение частоты приступов стенокардии на 1-м и 2-м месяцах лечения (соответственно на 36 и 63%). Следует подчеркнуть достоверное увеличение пороговой мощности нагрузки, несмотря на наличие у больных стенозирующего коронарного атеросклероза 1–3 артерий и относительно небольшой срок терапии. Регистрируемые в процессе работы показатели частоты сердечных сокращений и САД, а также “двойное произведение” (ЧСС. САД/100) существенно не изменялись на фоне лечения.

При суточном мониторировании ЭКГ только у 10 (43,4%) из 23 человек были выявлены ишемические изменения сегмента ST, из них у 2 (20%) имела место только безболевая ишемия. При проведении ВЭМ-пробы у 16 человек (69,6%) критерием прекращения нагрузки было снижение сегмента ST более 1 мм, из них у 7 человек (30,4%) выявлена безболевая ишемия миокарда. У 5 пациентов появился дискомфорт за грудиной без изменений на ЭКГ, и только у 1 больного, ранее перенесшего инфаркт миокарда, проба была прекращена из-за достижения субмаксимальной ЧСС (при этом динамика сегмента ST не наблюдалась).

Полученные результаты свидетельствуют о снижении количества ишемических эпизодов и их общей продолжительности у пациентов, принимающих Эфокс лонг в течение 2 мес, на фоне некоторого увеличения частотного порога развития депрессий сегмента ST при нагрузке (средней ЧСС в момент развития ишемии миокарда).

В табл. 3 представлены результаты холтеровского мониторирования ЭКГ. Можно отметить, что общее количество ишемических эпизодов на фоне терапии снизилось с 2–15 до 0–7 за сутки. Соответственно снизилась и суммарная суточная продолжительность всех эпизодов ишемии преимущественно за счет уменьшения числа и продолжительности эпизодов болевой ишемии. Кроме того, у 1 больного до лечения зарегистрированы 5 эпизодов подъема сегмента ST более 1 мм, которые при повторном исследовании не обнаружены.

Таблица 2. Влияние Эфокса лонг на клинические и инструментальные показатели

Таблица 3. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ

Нами отмечена хорошая переносимость Эфокса лонг: только у 4 (17,4%) из 23 больных на 1-й неделе приема препарата отмечались побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, снижения АД до 90/60 мм рт. ст., рефлекторного повышения ЧСС более 90 в минуту. Для купирования возникших реакций использовали аспирин, парацетамол при головной боли и увеличивали дозу._блокатора при появлении тахикардии, что позволило продолжить лечение Эфоксом лонг.

Обсуждение

Известно, что при длительном применении органических нитратов их антиангинальные и гемодинамические эффекты могут в значительной мере ослабевать (привыкание или толерантность к нитратам). Чтобы избежать развития толерантности к нитратам, используют высокие дозы ИСМН в ретардных формах . Важными преимуществами ИСМН пролонгированного действия являются: во-первых, полная системная биодоступность, вовторых, более продолжительное фармакологическое действие (до 12–14 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки (таким образом, интервал между дозами для ретардных таблеток должен составлять не менее 24 ч). За это время концентрация нитратов в плазме крови резко снижается и чувствительность гладкой мускулатуры сосудистой стенки восстанавливается .

Основными требованиями к препаратам, предназначенным для длительной терапии больных ИБС, являются:

1) одноразовый прием (удобство в соблюдении больным режима лечения);

2) быстрое наступление терапевтического эффекта; 3) эффективность в течение 24 ч; 4) отсутствие толерантности к препарату. Этим требованиям отвечают ИСМН пролонгированного действия (например, Эфокс лонг) .

Учитывая индивидуальную вариабельность эффекта новых лекарственных форм ИСМН у больных с различной тяжестью стенокардии, для подтверждения их действия следует применять объективные методы исследования.

При назначении ИСМН увеличивается порог возникновения ишемии миокарда. Это действие препарата проще всего оценить при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой (по увеличению ее продолжительности до возникновения депрессии сегмента ST на ЭКГ). Антиишемическое действие препарата может быть зарегистрировано и с помощью суточного мониторирования ЭКГ; в этом случае оно проявляется уменьшением количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда .

До последнего времени считалось, что нитраты не столь эффективны, как бета-блокаторы, в отношении предупреждения развития безболевой ишемии миокарда , тогда как в лечении и профилактике приступов стенокардии напряжения они им не уступают. Однако данные последних лет и результаты наших исследований свидетельствуют о выраженном антиишемическом эффекте пролонгированных форм ИСМН у пациентов с безболевой ишемией миокарда. Так, в наших наблюдениях у 9 из 10 больных отмечалось снижение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Для больных со стабильной стенокардией характерно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) в утренние (8–10 ч) и дневные (14–17 ч) периоды, что связано с увеличением ЧСС и повышением потребности миокарда в кислороде. Как раз в эти периоды и отмечается максимальный эффект препаратов депо ИСМН при одноразовом приеме.

По данным литературы, при ангиографически подтвержденной ИБС безболевые эпизоды наблюдаются чаще, чем болевые. В наших наблюдениях у 8 больных были болевые и безболевые эпизоды и лишь у 2 только одни безболевые. Эфокс лонг снижал и те и другие эпизоды.

В исследовании Ю.М. Пушина и соавт. показано противоишемическое действие пролонгированного ИСМН преимущественно в отношении безболевых эпизодов, что было доказано результатами суточного мониторирования .

В настоящее время нет сомнения в том, что лечение нитратами, и в частности ИСМН, должно быть строго дифференцированным и ориентированным на особенности течения заболевания и образа жизни больного.

Больным с хроническим течением ИБС ИСМН назначают в зависимости от выраженности стенокардии. Поскольку у больных со стенокардией II и III ФК приступы стенокардии наблюдались лишь в дневное время, им обычно достаточно было принимать Эфокс лонг однократно утром, обеспечивая, таким образом, хороший эффект препарата в период физической активности и низкое его содержание в организме в ночное время. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой – не содержит риска проявления синдрома отмены.

Анализ записей во время холтеровского мониторирования позволяет произвести подбор терапии во время естественной активности больного. Однако сложным моментом остается методика анализа и стандартизации физической активности при стенокардии напряжения.

1. Препарат Эфокс лонг 50 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 2 мес у больных стабильной стенокардией напряжения II–III ФК обладает выраженным антиангинальным действием: частота приступов стенокардии снижалась в конце 1-го месяца лечения на 36%, 2-го месяца – на 63%.

2. Прием препарата Эфокс лонг достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: в конце 1_го месяца лечения на 15%, 2_го месяца – на 21%.

3. Противоишемическое действие препарата Эфокс лонг подтверждено данными суточного мониторирования ЭКГ (снижением частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).

4. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.