Механизмы всасывания лекарственных веществ. Понятие о биодоступности и всасывании лекарственных средств Способы всасывания лекарственных средств характеристика

Страница 9 из 102

Глава 6
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Фармакокинетика - один из основных разделов фармакологии, который изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных веществ. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества к месту его действия. Эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок, путей и схем применения лекарственных средств для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок.
Фармакокинетика является относительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения лекарственных веществ в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования обычно проводятся не врачом, а специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами. Но результаты этих исследований могут быть очень полезны в практической работе врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяются дозировка, оптимальный путь введения, режим применения и продолжительность назначения препарата.
Фармакокинетические исследования в процессе лечения (мониторное наблюдение или контроль концентрации лекарственного вещества в биожидкостях организма) позволяют своевременно корректировать применение лекарственного средства. Естественно, что врач не может знать всех параметров (период полужизни, объем распределенная, связывание с белками, метаболизм и т. д.), характеризующих фармакокинетику употребляемых в медицинской практике препаратов. Но знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике являются ценным подспорьем для врача, особенно в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным препарата, когда препарат назначается при заболеваниях органов метаболизма (печень) и выделения (почки), когда больной одновременно принимает несколько лекарственных средств, а также когда необходимо проверить, правильно ли применяется лекарственный препарат.
Некоторые препараты, особенно имеющие небольшую широту терапевтического действия, должны применяться при обязательном контроле их концентрации в плазме крови.
Фармакокинетические исследования имеют особую ценность при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях новых лекарственных средств.
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Термином «всасывание» обозначается процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Этот процесс определяется в основном такими факторами, как путь введения, растворимость лекарственного средства в тканях в месте его введения и кровоток в этих тканях. Естественно, что при внутрисосудистых введениях (внутривенно, внутриартериально) о всасывании говорить не приходится - лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток.
Различные пути введения имеют свои особенности, преимущества и недостатки.
Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. Некоторые лекарственные средства всасываются путем активного транспорта. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции изменяется в различных отделах желудочно-кишечного тракта (рис. 1, схема 1).
При приеме внутрь лекарственное средство должно пройти не только через стенку желудка и/или кишечника, но также через печень. При этом некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным превращениям («эффект первичного прохождения»). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции дозы некоторых препаратов (пропранолол, аминазин, опиаты) при их приеме внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении для достижения одинакового эффекта.

Рис. 1. Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ:
О - молекула лекарственного вещества (ЛВ); - направление движения молекул ЛВ
Биотрансформацию вещества при «первичном прохождении» через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени. Для оценки пресистемного метаболизма при первичном прохождении вещества через печень используют формулу

Где ф - часть принятой внутрь дозы, которая достигает общего кровотока; С10бщ - общий клиренс препарата; V - скорость печеночного кровотока.
На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние pH, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке 5-6, а в тонкой и толстой кишках - около 8. Из этого следует, что лекарства-кислоты легче всасываются в желудке, а основания - в тонкой или толстой кишке. Кислая среда желудка может разрушать некоторые лекарства, в частности бензил пенициллин.
Схема 1
Основные пути всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ (Л В)

Другим субстратом, действующим на лекарство, являются ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать ряд
белковых и полипептидных веществ (кортикотропин, вазопрессин, инсулин и т. д.), а также некоторые гормоны (прогестерон, тестостерон, альдостерона Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание лекарств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.
Моторика желудочно-кишечного тракта - также один из факторов, лимитирующих скорость и полноту всасывания лекарств.
На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Молоко, соли железа, высокое содержание углеводов, белка и жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина.
Объем жидкости, принимаемой вместе с лекарствами, может привести как к ускорению всасывания, так и к его замедлению. Суммируя эффекты, связанные с приемом пищи, следует выделить уменьшение или увеличение биодоступности лекарств и замедление всасываемости без изменения их биодоступности.
Влияние приема пищи на всасывание некоторых лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта

Биодоступность		Замедление всасывания
снижение	увеличение
Амоксициллин	Алафосфин	Амоксициллин
Ампициллин	Дикумарол	Ацетилсалициловая
Ацетилсалициловая	Гетациллин
	Гидралазин	Ацетоаминофен
Диметилхлортетрациклин	Гидрохлортиазид	Дигоксин
Доксициклин	Гризеофульвин	Калия препараты
Изониазид	Метопролол	Метронидазол
Леводопа	Оксазепам	Нитрофурантоин
Метациклин	Пропоксифен	Сульфадимезин
Нафциллин	Пропранолол	Сульфадиметоксин
Окситетрациклин	Фенитоин	Сульфален
Пивампициллин	Эритромицин	Сульфаметопиридазин
Рифампицин		Сульфазоксазол
Тетрациклин
Сульфален		Цефалексин
Фенацетин		Цефаклор
Феноксиметилпенициллин		Цефрадин
Фенетициллин		Эритромицин
Фуросемид
Цефалексин
Эритромицин

1. Лекарственная форма. Определяет скорость высвобождения лекарственного вещества в месте введения.

2. Растворимость в воде. Лекарства, которые вводят в организм в виде таблеток, драже, порошков, других твердых лекарственных форм, или, например, суспензий, аэрозолей порошков, должны раствориться в водной биофазе, прежде чем высвобождающиеся при этом молекулы лекарственных веществ абсорбируются.

Очевидно, что лекарственные вещества, которые вводят в виде водных растворов, абсорбируется быстрее, чем при их введении в виде твердых лекарственных форм, взвесей или растворов в масле. Для плохо растворимых в воде лекарств (как, например, ацетилсалициловая кислота) скорость растворения управляет скоростью абсорбции.

3. Концентрация. И липидная диффузия, и фильтрация зависят от концентрационного градиента. Чем выше концентрация лекарственного вещества в месте абсорбции, тем выше скорость всасывания. Создание высокой концентрации лекарства в месте введения приводит к ускорению абсорбции. Лекарства, вводимые в виде концентрированных растворов, абсорбируются быстрее.

4. Площадь абсорбирующей поверхности. Абсорбция является поверхностным

феноменом и в соответствии с законом Фика, чем большая площадь абсорбирующей поверхности, тем быстрее абсорбция.

5. Кровоснабжение абсорбирующей поверхности. Ток крови удаляет молекулы лекарства с места абсорбции, что способствует поддержанию концентрационного градиента.

6. Путь введения. Каждый имеет свои особенности.

Пероральный. Основным барьером на пути абсорбируемых веществ, является слизистая оболочка, которая состоит из плотно прилегающих друг к другу клеток, что делает ее непроницаемой для нерастворимых в липидах ионизированных молекул лекарств. Неионизирующиеся, растворимые в липидах вещества, такие, как, например, этанол, легко абсорбируются в желудке, так же как и в кишечнике. Лекарства, являющиеся слабыми кислотами (например, салицилаты, барбитураты), находящиеся в желудочном соке преимущественно в неионизированном состоянии, могут абсорбироваться в желудке, в то время как лекарства-слабые основания (например, морфин, хинидин), которые в желудке более ионизированы, абсорбируются, только в 12-перстной кишке. Однако, даже лекарства-кислоты абсорбируются в желудке медленно, потому что слизистая желудка покрыта слизью, а площадь всасывания небольшая. Вследствие этого более быстрая эвакуация содержимого желудка в 12-перстную кишку в целом ускоряет абсорбцию.

На абсорбцию лекарств из ЖКТ влияет присутствие пищи.

Большинство лекарств всасывается лучше, если их принимать на пустой желудок. Пища абсорбирует лекарство, понижая, таким образом, концентрацию его свободных молекул. Некоторые лекарственные вещества образуют плохо абсорбирующиеся комплексы с компонентами пищи (например, тетрациклины с кальцием, присутствующем в молоке, йогурте).

Абсорбция лекарств может быть изменена другими лекарствами, назначаемыми одновременно: вследствие непосредственного взаимодействия между ними, которое приводит к образованию не всасывающихся комплексов (например, тетрациклинов с лекарственными средствами железа или фторхинолонов с антацидами), из-за изменения перистальтики (например, под влиянием антихолинэстеразных средств, опиоидных анальгетиков, веществ с атропиноподобным действием, прокинетиков), или повреждения слизистой, что приводит к развитию синдрома мальабсорбции (метатрексат, неомицин).

Подкожное и внутримышечное введение. При этих способах введения лекарство доставляется непосредственно в межклеточное пространство, окружающее капилляры. Растворимые в липидах вещества легко проникают через эндотелий капилляров. Поры в капиллярах не препятствуют абсорбции даже нерастворимых в липидах веществ и ионизированных молекул. Очень большие молекулы абсорбируются в лимфатические сосуды. Поэтому многие лекарственные вещества, которые не абсорбируются при пероральном приеме, абсорбируются при парентеральном введении. Абсорбция с подкожных депо более медленная, чем с мест внутримышечного введения, но и с того и другого более быстрая, более постоянная и более предсказуемая, чем абсорбция при приеме внутрь. Прикладывание тепла или мышечные упражнения ускоряют абсорбцию из-за увеличения кровотока, в то время как вазоконстрикторы, добавленные к растворам вводимых веществ, наоборот, задерживают абсорбцию.

Местное применение лекарств. Системная абсорбция после местной аппликации лекарства определяется, прежде всего, его растворимостью в липидах. Конъюнктива, слизистая оболочка полости рта, прямой кишки, вагины является проницаемой только для растворимых в липидах неионизированных веществ.

Лишь немногие лекарственные вещества проникают через неповрежденную кожу (нитроглицерин, фентанил, никотин, эстрадиол, тестостерон, кортикостероиды). Абсорбции через кожу способствуют втирание лекарств с маслом, плотное укутывание (увеличивает потоотделение и таким образом гидратацию кожи), повреждение кожи (потертые или ожоговые поверхности).

Всасывание (абсорбция) - это перенос лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Естественно, что при энтеральном способе введения ЛС, высвобождающееся из лекарственной формы, через эпителиальные клетки ЖКТ попадает в кровь, а затем уже распределяется по организму. Однако и при парентеральных путях введения ЛС, чтобы попасть к месту реализации своего фармакологического эффекта, должно, как минимум, пройти через эндотелий сосудов, т. е. при любом способе введения для достижения органа-мишени препарату необходимо проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и (или) эндотелиальных клеток.

Мембрана представлена бислоем липидов (фосфолипидов), пронизанных белками. Каждый фосфолипид имеет 2 гидрофобных «хвостика», обращенных внутрь, и гидрофильную «головку».

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны:

Пассивная диффузия.

Фильтрация через поры.

Активный транспорт.

Пиноцитоз.

Пассивная диффузия - основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации (рис. 2).

Рис. 2. Пассивная диффузия

Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии:

Поверхность всасывания (основным местом всасывания большей части ЛС является проксимальная часть тонкого кишечника).

Кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он больше, чем в желудке, поэтому и всасывание больше).

Время контакта ЛС с всасывательной поверхностью (при усиленной перистальтике кишечника всасывание ЛС уменьшается, при ослабленной - увеличивается).

Степень растворимости ЛС в липидах (так как мембрана содержит липиды, то лучше всасываются липофильные (неполярные) вещества).

Степень ионизации ЛС. Если ЛС при значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны, но обладает лучшей водорастворимостью.

Градиент концентрации.

Толщина мембраны .

Жидкости организма в физиологических условиях имеют рН 7,3–7,4. Иной рН имеют содержимое желудка и кишечника, моча, воспаленные ткани и ткани в состоянии гипоксии. рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований (слабых оснований среди ЛС больше, чем слабых кислот) согласно формуле Гендерсона-Хассельбаха.

Для слабых кислот:

для слабых оснований:

Зная рН среды и рКа вещества (табличные данные) можно определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из ЖКТ, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи.

Отсюда следует, что неионизированных форм атропина в кислой среде желудка значительно меньше, чем ионизированных (на 1 неионизированную форму приходится 10 7,7 ионизированных), а значит, в желудке он всасываться практически не будет.

Пример 2.

Определить, будет ли фенобарбитал (рКа 7,4) реабсорбироваться в «кислой» моче (рН 6,4). Фенобарбитал - слабое основание.

Отсюда следует, что неионизированных молекул фенобарбитала в этих условиях в 10 раз меньше, чем ионизированных, следовательно, он будет плохо реабсорбироваться в «кислой» моче и хорошо выводиться.

При передозировке фенобарбитала подкисление мочи является одним из методов борьбы с интоксикацией.

Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

Рис. 3. Фильтрация

Активный транспорт - это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (рис. 4). Механизмы активного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитостатики - аналоги пуринов и пиримидинов).

Рис. 4. Активный транспорт

Пиноцитоз . Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микробов макрофагами). Лекарственные вещества, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В 12 . Пиноцитоз играет незначительную роль во всасывании лекарств (рис. 5).

Рис. 5. Пиноцитоз

Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно - зависит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вышеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу.

Вариант 2. (неточно)

Ингаляционным путем вводят следующие лекарственные формы:

аэрозоли (β-адреномиметики);

газообразные вещества (летучие анестезирующие средства);

мелкодисперсные порошки (натрия кромогликат).

Данный способ введения обеспечивает как местное (адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляции лекарств производят с помощью специальной аппаратуры (от простейших спрей-баллончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). Учитывая тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью, а также огромную альвеолярную поверхность, скорость резорбции лекарств очень высока. Ингаляторно не применяют лекарственные средства, обладающие раздражающими свойствами. Нужно помнить, что при ингаляциях вещества сразу поступают в левые отделы сердца через легочные вены, что создает условия для проявления кардиотоксического эффекта.

Преимущества способа:

быстрое развитие эффекта;

возможность точного дозирования;

отсутствие пресистемной элиминации.

Недостатки способа:

необходимость использования сложных технических устройств (наркозные аппараты);

пожароопасность (кислород).

Механизмы всасывания лекарственных препаратов из полости желудочно-кишечного тракта различны: прежде всего это диффузия, этим способом всасывается большинство лекарственных препаратов, затем фильтрация и пиноцитоз. Некоторые лекарственные препараты всасываются путем активного транспорта. На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике влияет целый ряд факторов. В первую очередь - это рН среды . Поэтому в желудке, где среда кислая, лучше всего всасываются лекарства-кислоты, а лекарства-основания - в кишечнике. Кислая среда разрушает некоторые лекарства, например бензилпенициллин. Другим субстратом, действующим на всасывание лекарств, являются ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать ряд белковых и полипептидных веществ (кортикотропины, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторые гормоны (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот , в свою очередь, могут ускорять всасывание лекарств или, наоборот, замедлять его при образовании нерастворимых соединений. Моторика желудочно-кишечного тракта - один из факторов, лимитирующих скорость и полноту всасывания лекарственных препаратов. Количество пищи, ее состав , интервал времени между едой и приемом лекарств влияют на всасывание лекарств. Так, всасывание тетрациклинов, ампициллина нарушается под действием молока, солей железа, при высоком содержании углеводов, белков и жира в пище. Объем жидкости , принимаемой вместе с лекарствами, может вызвать или замедление, или ускорение всасывания.

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу). Абсорбируясь, вещества попадают в кровь, а затем проникают в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяются неравномерно. Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры. Это стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. В капиллярах мозга почти отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проходят в ткань мозга легко. В основном вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые - за счет активного транспорта.Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (эпифиз, задняя доля гипофиза). При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается. Сложным биологическим барьером является и плацентарный барьер . Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии).

Депонирование. Лекарственные вещества, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения.

Похожая информация:

1. Gt; Коэффициент увеличения объема (мл/г) (КУО) показывает прирост объема раствора (мл) при растворении 1,0 г вещества при 20 °С.
2. I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА
3. I. Особенности деятельности командиров и штабов при проведении миротворческих и контртеррористических операций

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Данный раздел фармакологии изучает общие закономерности введения, всасывания, распределения, перераспределения и элиминации лекарственных средств. Термин «фармакокинетика» происходит от латинского слова «kinesis» - движение, т.е. движение лекарства в организме человека или «что организм делает с лекарством».

По окончании изучения разделов «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика» вы должны знать:

1. Значение терминов «фармакодинамика» и «фармакокинетика».

2. Пути введения лекарственных средств.

3. Биологические барьеры организма.

4. Механизм транспорта лекарственных веществ через клеточные мембраны.

5. Понятие о дозах. Виды доз.

6. Факторы, влияющие на действие лекарств.

7. Возможные осложнения при повторном введении лекарственных средств.

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си-стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол-жительность.

Пути введения лекарственных средств

Энтеральный

a. Внутрь (per os) - оральный

b. Сублингвальный (под язык)

c. Трансбуккальный (за шеку)

d. Ректальный (per rectum)

Парентеральный

e. Подкожный

f. Внутримышечный

g. Внутривенный

h. Внутриартериальный

i. Субарахноидальный или интратекальный

j. Ингаляционный

k. Трансдермальный (местный, электрофорез, фонофорез)

l. В конъюнквиту, нос или ухо

Таблица 1.1.1.

8. Пути введения и их характеристика

Путь введения и его характеристика	Достоинства	Недостатки
Энтеральные пути введения
Пероральный –применяется преимущественно для резорбтивного действия	-наиболее физиологичный путь введения - экономично - не требуется присутствия медицинского работника	- всасывание нестабильное и неполное: лекарственное средство может быть плохо растворимо, медленно абсорбироваться, разрушаться ферментами желудочно-кишечного тракта - медленно развивается эффект - влияет прием пищи - раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта - нельзя использовать при бессознательном состоянии и при рвоте
Сублингвальный – путь введения лекарственных веществ, разрушающихся в просвете желудочно-кишечного тракта и в печени (ближе к парентеральным путям по своим характеристикам)	- быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта (1-5 минут) - концентрация лекарства выше, чем при приеме через рот, т.к. 1. не метаболизируется в печени 2. не разрушается секретами желудочно-кишечного тракта 3. не связывается пищей
Аппликация на слизистую оболочку рта (полимерная плёнка – носитель лекарства, наклеивается на десны)	- используют при приеме лекарств пролонгированных форм, а также, возможно, как замена парентерального введения лекарственного средства	- нельзя назначать лекарства, раздражающие слизистую оболочку - нельзя назначать лекарства неприятного вкуса
Ректальный –путь введения лекарственных веществ, разрушающихся в просвете желудочно-кишечного тракта и в печени, при невозможности перорального приема. Наиболее часто применяется в педиатрической практике. Применяется как для местного, так и для резорбтивного действия.	- возможность использования у больных в бессознательном состоянии и при рвоте - возможность приема при застойных состояниях желудочно-кишечного тракта и печени - лекарство на 50% идет в обход печени, т.е. не метаболизируется в ней	- психологические затруднения в приеме (менее естественный путь введения) - всасывание нерегулярное и неполное (трудно дозировать) - может оказывать раздражающее действие - белки, жиры, полисахариды в толстом кишечнике не всасываются
Парентеральные пути введения
Нефизиологичный путь введения, т.к. происходит нарушение целостности кожных покровов. Это повышает вероятность развития побочных эффектов (особенно аллергических) и инфицирования.
Внутривенный	- быстрое наступление терапевтического эффекта - точность дозирования - можно применять в бессознательном состоянии - 100% биодоступность - возможность быстрого прекращения поступления препарата в кровь (при аллергической реакции) - не раздражает желудочно-кишечный тракт	- болезненность - необходимость соблюдать асептику - нужна помощь медицинского персонала - могут развиваться тромбозы, тромбоэмболии, тромбофлебиты - возможность инфицирования ВИЧ, гепатит В - более опасны в плане развития аллергических реакций
Внутримышечный	- нет раздражения желудочно-кишечного тракта - создает депо препаратов - пролонгирование эффекта лекарств	- объем вводимого лекарственного вещества не должен превышать 10 мл - болезненность введения - соблюдение стерильности - нужна помощь медицинского персонала - возникновение абсцессов
Внутриартериальный	- создает высокие концентрации лекарства в пораженном органе - нет раздражения желудочно-кишечного тракта	- возможность развития артериального тромбоза - соблюдение стерильности - нужна помощь медицинского персонала
Подкожный	- надежность - возможность использовать самостоятельно - быстрая абсорбция из водных растворов, чем из масленых - эффект более продолжительный, чем при внутримышечном введении	- нельзя вводить большие объемы лекарств - нельзя вводить раздражающие вещества - при периферической циркуляторной недостаточности абсорбция медленная и скудная - соблюдение асептики
Ингаляционный – препараты вводятся в виде порошков, аэрозолей и газов	- быстрое наступление эффекта (1-5 минут) - возможность использовать самостоятельно в большинстве случаев - обеспечивают высокую концентрацию в бронхах - минимальный системный эффект, хотя, могут быть использованы для системного действия (эрготамин) - при использовании газообразных веществ прекращение ингаляций ведет к быстрому прекращению действия препарата	- нужна специальная аппаратура или портативные приборы - детям ингаляции делать сложно, т.к. они не могут координировать вдох и ингаляцию - нельзя использовать при бронхоабструкции, т.к. накапливается слизь - иногда возможно поступление в желудочно-кишечный тракт и раздражение слизистой
Местные аппликации можно производить на кожу и слизистые оболочки (мази, гели, пластыри, электрофорез)	- высокая местная концентрация без значительного системного эффекта - простота в использовании - возможность индивидуального подбора препарата	- низкая эффективность - при повреждении тканей всасывание нарушается и возникает системное действие - неудобство применения у детей - раздражающее действие

Понятие о биодоступности и всасывании лекарственных средств

Биодоступность – это доля от введенной дозы вещества, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

При пероральном назначении лекарства биодоступность оценивается после его всасывания и первого прохождения через печень, и она всегда менее 100%. При внутривенном введении (непосредственно в системный кровоток) биодоступность равна 100%. Некоторые лекарства, вводимые перорально и подвергающиеся интенсивному метаболизму в печени, имеют биодоступность 20-40%. Поэтому, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, требуется иногда вводить перорально дозу, в 4-5 раз превышающую ту, которая потребовалась бы при внутривенном введении.

Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ:

1. физико-химические свойства лекарственных средств

2. лекарственные формы (порошки, таблетки, трансдермальные пластыри и др.)

3. пути введения (пероральный, ректальный и др.)

4. состояние слизистой желудочно-кишечного тракта и его моторики (при поносе все «пролетает мимо»)

5. пища и другие лекарственные средства (с углем активированным)

6. изменение метаболических возможностей печени в результате нарушения её функций или печеночного кровотока. Снижение функции печени в результате её заболевания или уменьшения печеночного кровотока приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени).

Всасывание – это процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Скорость и объем всосавшегося лекарства зависит от пути введения, периферического кровотока, растворимости лекарственного средства в тканях и месте его введения.

При пероральном

Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение.

Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением

Влияют ферменты ЖКТ. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием . Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса-сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).