Комбинированное действие лекарственных веществ. Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике Антагонизм лекарственных средств

26.06.2020 | Симптомы

Обратный агонизм - это инициация явного клеточного ответа путем торможения спонтанной активации рецептора.

Молекулярный ответ на обратный агонизм может быть:
инактивацией активированного рецептора;
стабилизацией рецептора в неактивной конформации.

Данная модель выглядит как RR и I+RIR, где R - активированное состояние, I - обратный агонист.

Антагонизм - это предотвращение действия агониста. Многие лекарства связываются с рецептором, образуя комплекс лекарство- , который не вызывает клеточного ответа. Более того, оккупация рецептора антагонистом препятствует либо связыванию агониста, либо возникновению клеточного ответа при связывании агониста с рецептором. Таким образом, антагонизм может быть результатом различных молекулярных механизмов. Математическое описание эффектов различных типов антагонистов приведено далее. Кратко - антагонизм может возникать вследствие:

Связывания антагониста в том же участке рецептора, который в норме занимает агонист. Связывание антагониста препятствует оккупации центра агонистом (конкурентный антагонизм);

Связывания антагониста с участком рецептора, который в норме не оккупирует агонист (аллостерический центр), ведущего к конформационным изменениям связывающего центра агониста, что либо препятствует связыванию агониста, либо делает невозможным возникновение молекулярного ответа.

Антагонист , связывающийся с аллостерическим центром только в отсутствие агониста, называют неконкурентоспособным антагонистом. Если антагонист может связываться с аллостерическим центром даже в присутствии связанного агониста, его называют неконкурентным антагонистом. В данном случае центр часто называют лиганд-связывающим (где лигандом может быть агонист, антагонист, частичный агонист и др.).

Связывание антагониста может быть обратимым или необратимым. Различают как минимум шесть возможных типов антагонизма. Эффекты, проявляемые антагонистом в ответ на действие агониста, детально описаны далее.

Физиологический антагонизм отличается от фармакологического антагонизма. Часто термин «физиологический (или функциональный) антагонизм» используют некорректно. Этот термин описывает способность агониста (чаще, чем антагониста) тормозить ответ на другой агонист путем активации разных, физически разделенных рецепторов. Это может происходить, если рецепторы двух агонистов объединены одинаковыми компонентами клеточного ответа, но по-разному действуют на них, или связаны разными компонентами клеточного ответа, которые вызывают противоположные тканевые ответы.

Наглядным примером служит взаимодействие между норадреналином и ацетилхолином в артериолах. Норадреналин вызывает сокращение, а ацетилхолин - расслабление. Конечно, бессмысленно описывать норадреналин как антагонист ацетилхолина, поскольку также можно ацетилхолин расценивать как антагонист к норадреналину, поэтому термины «агонист» и «антагонист» становятся взаимозаменяемы и не имеют смысла. Термин «антагонист» лучше всего подходит для описания лекарств, которые тормозят молекулярный ответ на действие агониста. Термин «функциональный антагонист» лучше не использовать.

При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость

Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:

1) суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т.е. 1+1=2 . Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}

2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т.е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект -лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует -лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}.

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

а) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Т.к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС 50 для агониста, не влияя на величину Е max .

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е max понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС 50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 9. Виды антагонизма.

А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т.е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект.В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентный антагонист	Неконкурентный антагонист
Похож по строению на агонист	По строению отличается от агониста
Связывается с активным центром рецептора	Связывается с аллостерическим участком рецептора
Смещает кривую «доза-эффект» вправо	Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали
Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС 50), но не влияет на максимальный эффект (Е max), который может быть достигнут при более высокой концентрации.	Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС 50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Е max).
Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста	Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста.
Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста	Эффект антагониста зависит только от его дозы.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ 1 -рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ 1 -рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует  2 -адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

АНТАГОНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (от греч. antagonisma - спор, борьба), противоположное фармакол. влияние двух (и более) лекарств. веществ, действующих одновременно на организм животного или возбудителя болезни. Проявляется ослаблением (или полным прекращением) действия одного или обоих лекарств. веществ. Наиболее часто в основе А. л. в. лежат противоположные изменения биохимич. процессов в организме. Различают А. л. в. односторонний (преобладание действия одного из антагонистов) и двусторонний (действие антагонистов ослабляется взаимно), прямой (взаимодействие антагонистов через одни и те же системы организма) и косвенный (стимуляция антагонистами функций, в физиол. отношении противоположных друг другу) и др. виды. А. л. в. используется в лечебной практике для подавления токсич. влияния отдельных лекарств. веществ (см. Противоядия ), ослабления одного из неблагоприятных влияний антагониста (напр., атропин - Для предупреждения остановки сердца при хлороформенном наркозе), а также для создания соответств. фона при действии осн. вещества (напр., гонадотропины действуют активнее после предварительного применения лютеинизирующего гормона). Большое значение имеет антагонизм химиотерапевтич. веществ, напр. парааминобензойная к-та и все препараты, содержащие её, подавляют противомикробное действие большинства сульфаниламидов. Сильно выраженный А. л. в. наблюдается при сочетании отдельных антибиотиков (неомицины и стрептомицины, неомицины и полимиксины, и др.). При одновременном введении неск. лекарств. веществ кроме антагонизма можно наблюдать повышение их токсичности, проявление синергизма или потенцирования. См. также Лекарственные средства .

Ветеринарный энциклопедический словарь. - М.: "Советская Энциклопедия" . Главный редактор В.П. Шишков . 1981 .

Антагонизм - I Антагонизм (от греч. antagonisma спор, борьба) одна из форм противоречий, характеризующаяся острой непримиримой борьбой враждебных сил, тенденций. Термин «А.» в значении борьбы противоположных сил употреблялся в религиозных системах… … Большая советская энциклопедия

Антагонизм - I Антагонизм (греч. antagōnisma борьба, соперничество) веществ вид взаимодействия веществ (аминокислот, витаминов, лекарственных веществ) в организме, характеризующийся тем, что одно из них ослабляет действие другого. Антагонизм абсолютный А.,… … Медицинская энциклопедия

антагонизм 1 - (греч. antagonisma борьба, соперничество) веществ вид взаимодействия веществ (аминокислот, витаминов, лекарственных веществ) в организме, характеризующийся тем, что одно из них ослабляет действие другого … Большой медицинский словарь

Несовместимость лекарственных средств, нарушение свойств или действия одних лекарственных веществ под влиянием других. В результате Н. л. с. приготовленное лекарство может приобрести не тот вид, который предполагали, оно будет действовать слабее… …

Взаимодействие лекарственных средств - это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Содержание 1 Фармацевтическое взаимодействие … Википедия

Лекарственные средства, простые и комплексные фармакологические препараты, применяемые в медицине и ветеринарии. Л. с. регулируют (стимулируют или ослабляют), а также восстанавливают нарушенные биохимические и физиологические процессы в организме … Ветеринарный энциклопедический словарь

Фармакодинамика - I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия

Взаимоде́йствие лека́рственных сре́дств - количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных… … Медицинская энциклопедия

ГОМЕОПАТИЯ - (от греч. homoios подобный и pathos страдание, болезнь), своеобразная леч. система, возникшая на принципе лечения б ней лекарствами, вызывающими в организме здорового человека явления, возможно более сходные с симптомами данной б ни. Г. связана с … Большая медицинская энциклопедия

Животных, растений, а также микроорганизмов есть что-то общее - это желание выжить. Поэтому многие виды взаимодействий между живыми организмами носят антагонистический характер. Узнайте, что это значит, и какие типы антагонизма существуют.

Что такое Антагонизм?

Есть ли у вас раздражающий младший брат, который антагонизирует вас? Если нет, то просто представьте аналогичную ситуацию. Что делает ваш брат или сестра, чтобы раздражать вас? Он/она, вероятно, делает вашу жизнь более трудной. Это не слишком далеко от концепции антагонизма, поскольку она связана с естественным отбором и .

Поскольку организмы сами по себе являются концентрированными источниками энергии и питательных веществ, они могут стать объектами антагонистических взаимоотношений. Хотя антагонизм обычно рассматривается как ассоциация между различными видами, он может также возникать между членами одного и того же вида через конкуренцию и каннибализм.

Типы антагонизма

Существуют различные типы антагонизма. Давайте рассмотрим некоторые из них:

Хищничество

Отличным примером хищничества является стая волков, преследующая оленя. Олень - это просто один большой источник питания. Волки едят оленей и получают питательные вещества, которые поддерживают их жизнь. Если олень скроется от волков, он, возможно, сможет размножаться и передать свои следующему поколению. В случае, когда волки настигают оленя, они получают пищу и шанс передать свои гены вместо него.

Конкуренция

Конкуренция - это отрицательная взаимосвязь между организмами, которым нужны одни и те же . Например, растения (даже одного вида), произрастающие на небольшой территории, могут конкурировать за солнечный свет или минеральные вещества в почве. Одни растения смогут искоренить другие, чтобы выжить и размножиться, в то время как другие вымрут.

Каннибализм

Еще один тип антагонизма - это каннибализм, когда одно животное ест другое животное своего вида. Для некоторых видов, каннибализм чрезвычайно редкая практика, которая используется в экстремальных ситуациях выживания, например, мать-мышь ест своих детенышей, чтобы спастись от голодной смерти.

Другие примеры антагонизма

Антагонистические взаимодействия могут также включать защитные стратегии с использованием химических и физических сдерживающих факторов. Многие виды растений способны выделять химические вещества в почву, чтобы препятствовать росту других растений или защитится от насекомых и пасущихся животных.

Растения и животные развивают физические адаптации, такие как твердая оболочка (кожа) и шипы, чтобы препятствовать атакам травоядных и . Кроме того, некоторые виды обладают приспособлениями, которые обеспечивают им сходство с другими. Такие адаптации могут использоваться как для атаки, так и для защиты.

Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3 . В основе синергизма могут лежать фармакокинетические и фармакодинамические механизмы, которые будут рассмотрены ниже.

Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Так, например, сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств и данная комбинация с успехом применяется при лечении гипертонической болезни. Напротив, одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении называют антагонизмом. Различают несколько видов антагонизма:

· Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим антагонистом ионов железа является дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы. Протамина сульфат (молекула, имеющая избыточный положительный заряд) является химическим антагонистом гепарина (молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд). Протамин образует с гепарином в крови неактивные комплексы. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

· Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым). Рассмотрим их несколько подробнее:

[ Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Из курса биохимии известно, что степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества. Поэтому, действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Данная ситуация показана на схеме 9А. Нетрудно заметить, что конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС 50 для агониста, не влияя на величину Е max .

[ Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е max понижается. Напротив, сродство рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС 50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Таблица 2. Сравнительная характеристика конкурентного и неконкурентного антагонистов

Конкурентный антагонист

Неконкурентный антагонист

1. Похож по строению на агонист. 2. Связывается с активным центром рецептора. 3. Смещает кривую «доза-эффект» вправо. 4. Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС 50), но не влияет на максимальный эффект (Е max), который может быть достигнут при более высокой концентрации. 5. Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста. 6. Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста

1. По строению отличается от агониста. 2. Связывается с аллостерическим участком рецептора. 3. Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали. 4. Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС 50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Е max). 5. Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста. 6. Эффект антагониста зависит только от его дозы.

· Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b 2 -адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.